Bij mensen is een Single Nucleotide Polymorfism (SNP) in Vetzuur Amide Hydrolase (FAAH), C385A of rs324420 geassocieerd met een verhoogd risico op Functionele Gastro-intestinale Aandoeningen in het algemeen (P = 0.01) en meer specifiek met het Irritable Bowel Syndrome van het diarree-type. (IBS) (P = 0.008) en gemengde IBS (P = 0.01). Aangezien deze mutatie de functionele expressie van FAAH vermindert, is FAAH het belangrijkste afbrekende enzym voor anandamide dit suggereert de betrokkenheid van de endocannabinoïde systeem in gastro-intestinale functie (Camilleri et al., 2008).

DAGLα wordt tot expressie gebracht in het enterisch zenuwstelsel inclusief het maag-darmkanaal. Genetisch geconstipeerde muizen en CB1 deficiënte muizen keerden hun symptomen van langzame gastro-intestinale motiliteit, darmcontractiliteit en constipatie na DAGLa-remming om. Deze effecten werden gemedieerd door 2-AG en CB1 receptoren (Bashashati et al., 2015).

Polymorfismen (kleine, enkele nucleotide mutaties) in de CB1 gen / receptor zijn gekoppeld aan de gevoeligheid voor de ontwikkeling van de ziekte van Crohn, wat erop wijst dat de endocannabinoïde systeem bij de ziekte van Crohn (Storr et al., 2010).

Intracerebrovasculaire toepassing van anandamide en 2AG verscheen gastro-beschermend in door ethanol geïnduceerde ulcera, hetgeen de betrokkenheid van suggereert endocannabinoïden in het centrale zenuwstelsel (Gyires en Zadori, 2016).

Bij patiënten met diarree-type IBS hogere niveaus van 2AG en lagere niveaus van OAS en ERWT zijn gevonden. Daarentegen hadden patiënten met constipatie-type IBS hogere niveaus van OAS en lagere niveaus van FAAH. Ook, ERWT niveaus waren omgekeerd gecorreleerd met de buik pijn suggereert substantiële betrokkenheid van de endocannabinoïde systeem in de pathofysiologie van IBS (Fichna et al., 2013).

Losstaand van CB1 en CB2, er is bewijs voor de betrokkenheid van ppary en TRPV1 bij de ziekte van Crohn (de Fontgalland et al., 2014; Schicho en Storr, 2014) Patiënten met de ziekte van Crohn hebben significant lagere anandamide, Maar niet 2AG or ERWT, ter ondersteuning van een rol voor de endocannabinoïde systeem bij de ziekte van Crohn (Di Sabatino et al., 2011).

cannabinoïde-gemedieerde reductie van gastro-intestinale motiliteit lijkt te worden gemedieerd door CB1 maar niet CB2 (Aviello et al., 2008).

CB1 en TRPV1 signalering is zowel vereist voor de ontwikkeling van door stress geïnduceerde viscerale hyperalgesie en TRPV4 en TRPA1 kan ook betrokken zijn (Lin et al., 2013).

TRP-receptoren (TRPV1-4, TRPA1, TRPM8) zijn klassiek bekend vanwege hun rol in pijn gevoel maar kan ook betrokken zijn bij ontstekingen. TRP's binden zich aan de meeste planten cannabinoïden en endocannabinoïden met verschillende affiniteiten (De Petrocellis et al., 2011, 2012), waardoor TRP's voorlopig uitstekende doelen stellen en cannabinoïden uitstekende substraten voor pijn en ontstekingsmanagement.

Een onderzoek bij muizen liet dat zien GPR55 is betrokken bij neurogene darmcontracties (Ross et al., 2012).

Bij muizen remde selectieve remming van FAAH de motiliteit van de dikke darm (Fichna et al., 2014).

Veel patiënten met de ziekte van Crohn laten zelf cannabis toedienen die een rol voorstelt cannabinoïden bij de behandeling van Crohn of bij het verlichten van de symptomen ervan. Hoewel veel patiënten symptomatische verbetering van de buikspieren hebben gemeld pijn (83.9%), buikkrampen (76.8%), gewricht pijn (48.2%) en diarree (28.6%), werd cannabisgebruik ook in verband gebracht met een verhoogde ziekenhuisopname (Storr et al., 2014). Dit kan worden verklaard doordat cannabis (of het voertuig waarin het wordt geleverd, zoals tabak) schadelijk is bij Crohn. Als alternatief kunnen patiënten met een ernstigere ziekte van Crohn eerder geneigd zijn cannabis te gebruiken om de symptomen te verlichten.

Bij ratten verminderde intracolonale toediening van 1 tot 10 mg / kg cannabisextract dosisafhankelijk de ernst van colitis, maar orale toediening niet (Wallace et al., 2013). Dit effect was onafhankelijk van CB1 or CB2 receptoren. Mondeling extract heeft echter NSAID-geïnduceerde maagschade bij 10 mg / kg in a. Voorkomen CB1-afhankelijke manier. Cannabisextract verminderde visceraal ook pijn bij 3 mg / kg in a CB2-onafhankelijke manier suggereert cannabisextract heeft verschillende gunstige effecten in gastro-intestinale aandoeningen via CB1/ 2-afhankelijke en onafhankelijke routes (Wallace et al., 2013).

Interessant is dat injectie van 100 mg / kg THC veroorzaakte sterke diarree in CB1 deficiënte muizen maar niet in controles die een complexe betrokkenheid van suggereren CB1 in de regulatie van darmtransit (Zimmer et al., 1999).

Losstaand van THC, (relatief) niet-psychotrope cannabinoïden zoals THCV, CBD en CBG bleken ontstekingsremmende effecten te hebben bij experimentele darmontsteking (Alhouayek en Muccioli, 2012).

In het TNBS-muizenmodel van colitis, 5 mg / kg CBD ip tweemaal daags gedurende drie dagen verzwakte colitis en bevorderde endotheel- en epitheliale wondgenezing (Krohn et al., 2016). 

In het DNBS-muismodel van colitis, zowel oraal als ip CBD verminderde weefselschade en intestinale hypermotiliteit. CBD in extract was effectiever dan puur CBD, suggererend een significant entourage-effect (Pagano et al., 2016). 

In het LPS-muismodel van colitis, 10 mg / kg ip CBD verminderde reactieve gliosis, mestcel en macrofaag rekrutering, TNFα-expressie en intestinale apoptose. Bij colitis ulcerosa verminderden de rectale biopten van de patiënt ook de reactieve gliosis, althans gedeeltelijk ppary (De Filippis et al., 2011).

In muizen, CBD lijkt de darmmotiliteit in beide te remmen CB1 afhankelijke en onafhankelijke manieren (Fride et al., 2005).

CBG verzwakt colitis in diermodellen, vermindert de productie van stikstofmonoxide in macrofagen en vermindert de vorming van ROS in darmepitheelcellen, wat een therapeutisch potentieel toont voor de behandeling van gastro-intestinale ontsteking (Borrelli et al., 2013).

Referenties:

Alhouayek, M. en Muccioli, GG (2012). De endocannabinoïde systeem bij inflammatoire darmaandoeningen: van pathofysiologie tot therapeutische kansen. Trends Mol. Med. 18, 615-625.

Aviello, G., Romano, B., en Izzo, AA (2008). cannabinoïden en gastro-intestinale motiliteit: dier- en mensstudies. EUR. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 12 Suppl 1, 81-93.

Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Remmende endocannabinoïde biosynthese: een nieuwe benadering van de behandeling van constipatie. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114

Borrelli, F., Fasolino, I., Romano, B., Capasso, R., Maiello, F., Coppola, D., ... Izzo, AA (2013). Gunstig effect van de niet-psychotrope plant cannabinoïde cannabigerol op experimentele inflammatoire darmaandoening. Biochemische farmacologie, 85(9), 1306-1316. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2013.01.017

Camilleri, M., Carlson, P., McKinzie, S., Grudell, A., Busciglio, I., Burton, D., Baxter, K., Ryks, M., en Zinsmeister, AR (2008). Genetische variatie in endocannabinoïde metabolisme, gastro-intestinale motiliteit en sensatie. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 294, G13-19.

De Filippis, D., Esposito, G., Cirillo, C., Cipriano, M., De Winter, BY, Scuderi, C., Sarnelli, G., Cuomo, R., Steardo, L., De Man, JG , et al. (2011). Cannabidiol vermindert darmontsteking door de controle van de neuro-immuunas. PloS One 6, e28159.

De Fontgalland, D., Brookes, SJ, Gibbins, I., Sia, TC en Wattchow, DA (2014). De neurochemische veranderingen in de innervatie van mesomiale en submucosale bloedvaten van de dikke darm bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Neurogastroenterol. Motil. Uit. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26, 731-744.

De Petrocellis, L., Ligresti, A., Moriello, AS, Allarà, M., Bisogno, T., Petrosino, S., Stott, CG en Di Marzo, V. (2011). Effecten van cannabinoïden en cannabinoïde-verrijkte Cannabisextracten op TRP-kanalen en endocannabinoïde metabolische enzymen. Br. J. Pharmacol. 163, 1479-1494.

De Petrocellis, L., Orlando, P., Moriello, AS, Aviello, G., Stott, C., Izzo, AA, en Di Marzo, V. (2012). cannabinoïde acties op TRPV-kanalen: effecten op TRPV3 en TRPV4 en hun mogelijke relevantie voor gastro-intestinale ontsteking. Acta Physiol. Oxf. Engl. 204, 255-266.

Di Sabatino, A., Battista, N., Biancheri, P., Rapino, C., Rovedatti, L., Astarita, G., Vanoli, A., Dainese, E., Guerci, M., Piomelli, D. , et al. (2011). Het endogene cannabinoïde systeem in het darmstelsel van patiënten met inflammatoire darmaandoeningen. Mucosal Immunol. 4, 574-583.

Fichna, J., Wood, JT, Papanastasiou, M., Vadivel, SK, Oprocha, P., Sałaga, M., Sobczak, M., Mokrowiecka, A., Cygankiewicz, AI, Zakrzewski, PK, et al. (2013). endocannabinoïde en cannabinoïde-achtige niveaus van vetzuuramide correleren met pijn-gerelateerde symptomen bij patiënten met IBS-D en IBS-C: een pilotstudie. PloS One 8, E85073.

Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K., en Storr, MA (2014). Selectieve remming van FAAH produceert antidiarrheal en antinociceptief effect gemedieerd door endocannabinoïden en cannabinoïdezoals vetzuuramiden. Neurogastroenterol. Motil. Uit. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26, 470-481.

Fride, E., Ponde, D., Breuer, A., en Hanus, L. (2005). Perifere, maar geen centrale effecten van cannabidiolderivaten: bemiddeling door CB (1) en niet-geïdentificeerde receptoren. Neurofarmacologie 48, 1117-1129.

Gyires, K. en Zádori, ZS (2016). Rol van cannabinoïden in Gastro-intestinale Mucosale Defensie en Ontsteking. Curr. Neuropharmacol. 14, 935-951.

Krohn, RM, Parsons, SA, Fichna, J., Patel, KD, Yates, RM, Sharkey, KA en Storr, MA (2016). Abnormaal cannabidiol verzwakt experimentele colitis bij muizen, bevordert wondgenezing en remt de rekrutering van neutrofielen. J. Inflamm. Lond. Engl. 13, 21.

Lin, X.-H., Wang, Y.-Q., Wang, H.-C., Ren, X.-Q., en Li, Y.-Y. (2013). De rol van endogeen cannabinoïde systeem in de darm. Sheng Li Xue Bao 65, 451-460.

Pagano, E., Capasso, R., Piscitelli, F., Romano, B., Parisi, OA, Finizio, S., Lauritano, A., Marzo, VD, Izzo, AA, en Borrelli, F. (2016) . Een oraal actief cannabis-extract met een hoog gehalte aan Cannabidiol verzwakt chemisch geïnduceerde darmontsteking en hypermotiliteit in de muis. Voorkant. Pharmacol. 7, 341.

Ross, GR, Lichtman, A., Dewey, WL en Akbarali, HI (2012). Bewijs voor het vermeende cannabinoïde receptor (GPR55) -gemedieerde remmende effecten op darmcontractiliteit bij muizen. farmacologie 90, 55-65.

Schicho, R. en Storr, M. (2014). Cannabis vindt zijn weg in de behandeling van de ziekte van Crohn. Farmacologie 93, 1-3

Storr, M., Emmerdinger, D., Diegelmann, J., Pfennig, S., Ochsenkühn, T., Göke, B., Lohse, P., en Brand, S. (2010). De cannabinoïde 1-receptor (CNR1) 1359 G / A-polymorfisme moduleert de gevoeligheid voor colitis ulcerosa en het fenotype bij de ziekte van Crohn. PloS One 5, e9453.

Storr, M., Devlin, S., Kaplan, GG, Panaccione, R. en Andrews, CN (2014). Cannabisgebruik biedt verlichting bij klachten bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen, maar wordt geassocieerd met een slechtere prognose van de ziekte bij patiënten met de ziekte van Crohn. Inflamm. Darm Dis. 20, 472-480.

Wallace, JL, Flannigan, KL, McKnight, W., Wang, L., Ferraz, JGP en Tuitt, D. (2013). Pro-resolutie, beschermende en anti-nociceptieve effecten van een cannabisextract in het maag-darmkanaal van de rat. J. Physiol. Pharmacol. Uit. J. Pol. Physiol. Soc. 64, 167-175.

Zimmer, A., Zimmer, AM, Hohmann, AG, Herkenham, M. en Bonner, TI (1999). Verhoogde mortaliteit, hypoactiviteit en hypoalgesie in cannabinoïde CB1 receptor knock-out muizen. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 96, 5780-5785.