2AG

Bovenaan links

Introductie

2AG is een majoor endocannabinoïde geproduceerd uit lipiden in cellulaire membranen, meestal maar niet uitsluitend in reactie op cellulaire activiteit. In de hersenen, endocannabinoïden dien voornamelijk als negatieve feedbackmoleculen (vermindering van de presynaptische afgifte van neurotransmitters na postsynaptische activering) waardoor de algehele hersenactiviteit in balans blijft. Door het hele lichaam, endocannabinoïden zijn betrokken bij de regulatie van sleutelprocessen zoals celdeling, energiemetabolisme en ontsteking. therapeutisch 2AG is geassocieerd met pijn verlichting, onderdrukking van braken en stimulatie van eetlust en de remming van tumorgroei.

Chemische naam

2-Arachidonoyl glycerol

IUPHAR-invoer

Wikipedia toegang

Tags

Onder

Literatuur Discussie

DAGL is verantwoordelijk voor de biosynthese van 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).

Zebravis DAGLα knockdown-experimenten toonden aan dat 2-AG axonvorming moduleert in de middenhersenen en achterhersenen, wat suggereert dat het een rol speelt bij de controle van zicht en beweging (Martella et al., 2016).

Remming van DAGL verminderde de beweging van neuroblasten in de rostrale migratiestoom en wanneer deze in beweging waren, bewogen ze zich in willekeurige richtingen. Dit effect werd gemedieerd door 2-AG en CB1 receptoren en heeft belangrijke implicaties voor het begrip van CZS-ontwikkeling (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).

DAGL moduleert hersenlipidenzenders zoals endocannabinoïdeneicosanoïden en diacylglycerolen. Deze lipidesignalering moduleert synaptische plasticiteit, neuroinflammatie en gedrag gerelateerd aan pijn, emoties en verslavingen (Ogasawara et al., 2016). Remming van DAGL vermindert zowel 2-AG-niveaus als synaptische plasticiteit in de hippocampus van muizen, wat suggereert dat on-demand 2-AG-biosynthese retrograde signalering moduleert (Baggelaar et al., 2015). DAGL is in verschillende onderzoeken in verband gebracht met synaptische plasticiteit en retrograde signalering (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).

Addiction

Blootstelling aan nicotine bij ratten verhoogde de biosynthese van 2-AG in het ventrale tegmentale gebied (VTA). 2-AG vermindert GABA-signalering, verhoogt de VTA-gevoeligheid voor nicotine en verhoogt de sensibilisatie van DA-afgifte in de nucleus accumbens. Remming van DAGL herstelde GABA-signalering in de VTA, waardoor DAGL een interessant doelwit werd om verslavingen te behandelen (Buczynski et al., 2016). In dezelfde lijn, Morfine terugtrekking verhoogde de DAGLα-expressie in nucleus accumbens van de rat en verhoogde door depolarisatie geïnduceerde onderdrukking van remming, wat suggereert dat 2-AG dit proces bemiddelt (Wang et al., 2016). Bovendien vond een studie die de effecten van cocaïne in orexine-neuronen testte, zeer vergelijkbare resultaten (Tung et al., 2016).

Alzheimer's

Eén therapeutische indicatie voor CB2 is de stimulatie van Amyloïde P-plaqueverwijdering door macrofagen. Gelijkaardige effecten werden gezien 2AG en MAGL-remmers (Chen et al., 2012). CB1 is niet betrokken bij plaqueverklaring. EENlzheimerDe patiënten hebben hogere serumwaarden van 2AG samen met ERWT. Bij deze patiënten, 2AG is positief gecorreleerd met cognitieve prestaties wat wijst op therapeutisch potentieel. ERWT was omgekeerd gecorreleerd met cognitieve prestaties, wat de differentiële kenmerken van cannabinoïden (Altamura et al., 2015).

anorexia

2AG en AEA zijn betrokken bij de regulering van voedselinname (Fride, Bregman, & Kirkham, 2005)

angst

DAGLα knockout-muizen vertoonden een vermindering van 80% van 2-AG, vermindering van AEA en toegenomen angst en angst reacties (Jenniches et al., 2016).

kanker

blaaskanker

2AG reguleert ontstekings- en proliferatieprocessen van blaascarcinoomcellen, waarschijnlijk via CB-receptoren (Gasperi et al., 2014).  

Depressie

anandamide niveaus (en in mindere mate 2AG niveaus) en CB1 de beschikbaarheid van de receptor is verhoogd in de hippocampus (maar niet in de prefrontale cortex). Het blokkeren van endocannabinoïde systeem voorkomt de productie van nieuwe neuronen die een rol suggereren cannabinoïden in dit proces (Hill et al., 2010).

Eczeem

In een muizenstudie nam de experimentele dermatitis toe 2AG niveaus en onderdrukte ontsteking via CB2 receptoren (Oka et al., 2006).

epilepsie

Neuronactiviteit induceert een Cl- instroom door 2AG/anandamide samen met CB2 (den Boon et al., 2014).

Functionele gastro-intestinale stoornissen

Intracerebrovasculaire toepassing van anandamide samen met 2AG verscheen gastro-beschermend in door ethanol geïnduceerde ulcera, hetgeen de betrokkenheid van suggereert endocannabinoïden in het centrale zenuwstelsel (Gyires en Zadori, 2016). Bij patiënten met diarree-type IBS hogere niveaus van 2AG en lagere niveaus van OAS samen met ERWT zijn gevonden. Daarentegen hadden patiënten met constipatie-type IBS hogere niveaus van OAS en lagere niveaus van FAAH. Ook, ERWT niveaus waren omgekeerd gecorreleerd met de buik pijn suggereert substantiële betrokkenheid van de endocannabinoïde systeem in de pathofysiologie van IBS (Fichna et al., 2013). DAGLα wordt tot expressie gebracht in het enterisch zenuwstelsel inclusief het maag-darmkanaal. Genetisch geconstipeerde muizen en CB1 deficiënte muizen keerden hun symptomen van langzame gastro-intestinale motiliteit, darmcontractiliteit en constipatie na DAGLa-remming om. Deze effecten werden gemedieerd door 2-AG en CB1 receptoren (Bashashati et al., 2015).

Hypoxisch-ischemische encefalopatie

cannabinoïde receptoren CB1 samen met CB2 zijn opgereguleerd en endocannabinoïden zoals AEA, 2-AG, OAS samen met ERWT tonen verhoogde niveaus na cerebrale ischemie (England et al., 2015; Lara-Celador et al., 2013).

slapeloosheid

De toediening van 2-AG herstelt de slaap in hetzelfde model van maternale scheiding, maar niet in ratten van het wilde type, wat de rol van de endocannabinoïde systeem in slaapprocessen (Pérez-Morales et al., 2014).

Stofwisselingsstoornissen, eetstoornissen en zwaarlijvigheid

endocannabinoïden zijn afgeleid van Poly onverzadigde vetzuren (PUFA's) met anandamide samen met 2AG afkomstig van Ω-6 PUFA's en EPA en DHA afkomstig van Ω-3 PUFA's. Het typische Westerse dieet is laag op PUFA's en heeft een lage Ω-3 / Ω-6-verhouding. Het verplaatsen van de balans naar een hoger Ω-3-gehalte leidt tot gewichtsverlies, vermoedelijk door differentiële activering van de endocannabinoïdesysteem (Watkins en Kim, 2014). DAGL-remmers zijn voorgesteld om metabole stoornissen te behandelen als gevolg van hun effecten op de CB1 receptor via 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). DAGL-remmers kunnen door vasten geïnduceerde hervoeding van muizen voorkomen, en vertonen een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel als CB1 inverse agonisten (Deng et al., 2017). Er zijn andere onderzoeken die DAGL- en 2-AG-activiteit koppelen aan eetstoornissen (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). Ook doet DAGL-remming de effecten op voedselopname en snelle oogbewegingen bij ratten terugdraaien, veroorzaakt door de stimulatie protease geactiveerde receptor 1 (PPAR-1) in de laterale hypothalamus. Dit suggereert synergetische acties tussen PAR1 en 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras en Prospéro-García, 2014).

pijn

Nox-geïnduceerde oxyradicale stress lokte de activering van DAGLβ in vitro uit, waardoor de biosynthese van 2-AG werd verhoogd (Matthews et al., 2016). DAGLβ moduleert pro-inflammatoire signaalcascades en de remming ervan verminderde nociceptief gedrag in modellen van neuropathische en inflammatoire pijn (Wilkerson et al., 2016).

Parkinson's

Vergelijkbare resultaten werden verkregen met 2AG, de majoor van het lichaam endocannabinoïde (Mounsey et al., 2015).

psychose samen met schizofrenie

Wat betreft de moleculaire mechanismen van de comorbiditeit tussen cannabis en schizofrenie endocannabinoïde systeem is gerelateerd aan schizofrenie. endocannabinoïden als anandamide en 2-AG spelen een belangrijke rol op psychose (Manseau en Goff, 2015).

tinnitus

CB1 receptoren en 2AG worden uitgedrukt in het auditieve brainsteam en hun rol kan betrekking hebben op modulatie van de balans van excitatie en remming in auditieve circuits (Zhao et al., 2009)

Referenties:

Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et al. (2015). Hoogte van Plasma 2-Arachidonoylglycerol-niveaus in Alzheimer's Ziekte Patiënten als een potentieel beschermend mechanisme tegen neurodegeneratieve achteruitgang. J. Alzheimers Dis. JAD.

Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). Sterk selectieve, omkeerbare remmer geïdentificeerd door vergelijkende chemoproteomica moduleert diacylglycerol lipase-activiteit in neuronen. Tijdschrift van de American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883

Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Remmende endocannabinoïde biosynthese: een nieuwe benadering van de behandeling van constipatie. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114

Biernacki, M., en Skrzydlewska, E. (2016). Metabolisme van endocannabinoïden. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (online), 70(0), 830-843.

Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). Een nieuwe fluorfosfonaatremmer van de biosynthese van de endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol met potentieel anti-zwaarlijvigheid effecten. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerol-lipase remt VTA dopamine-neuronen tijdens chronische blootstelling aan nicotine. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipase is een therapeutisch doelwit voor Alzheimerziekte. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ, en Werkman, TR (2014). endocannabinoïden geproduceerd bij actiepotentiaalopwekking roept een Cl (-) stroom op via type-2 cannabinoïde receptoren in de mediale prefrontale cortex. Pflug. Boog. EUR. J. Physiol. 466, 2257-2268.

Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazol-ureasewerking als diacylglycerollipaseremmers en voorkomen vasten-geïnduceerde hervoeding. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482

Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Invloed van vetopname via de voeding op de endocannabinoïde systeem in magere en zwaarlijvige onderwerpen. zwaarlijvigheid, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728

Engeland, TJ, Hind, WH, Rasid, NA en O'Sullivan, SE (2015). cannabinoïden in experimenteel beroerte: een systematische review en meta-analyse. J. Cereb. Bloedstromingsmetab. Uit. J. Int. Soc. Cereb. Bloedstromingsmetab. 35, 348-358.

Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K., en Storr, MA (2014). Selectieve remming van FAAH produceert antidiarrheal en antinociceptief effect gemedieerd door endocannabinoïden samen met cannabinoïdezoals vetzuuramiden. Neurogastroenterol. Motil. Uit. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26, 470-481.

Fride, E., Bregman, T., en Kirkham, TC (2005). endocannabinoïden en voedselinname: pasgeborene en regulatie van de eetlust op volwassen leeftijd. Experimental Biology and Medicine (Maywood, NJ)230(4), 225-234.

Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Verlies van retrograde endocannabinoïde signalering en verminderde volwassen neurogenese in diacylglycerol lipase knock-out muizen. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010

Gasperi, V., Evangelista, D., Oddi, S., Florenzano, F., Chiurchiù, V., Avigliano, L., Catani, MV en Maccarrone, M. (2014). Regulatie van ontsteking en proliferatie van menselijke blaascarcinoomcellen door type-1 en type-2 cannabinoïde receptoren. Life Sci.

Gyires, K. en Zádori, ZS (2016). Rol van cannabinoïden in Gastro-intestinale Mucosale Defensie en Ontsteking. Curr. Neuropharmacol. 14, 935-951.

Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y., Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ en Christie, BR (2010). endogene cannabinoïde signalering is vereist voor vrijwillige inspanningsgeïnduceerde verhoging van progenitorcelproliferatie in de hippocampus. Zeepaardje 20, 513-523.

Janssen, FJ, & van der Stelt, M. (2016). Remmers van diacylglycerol lipasen bij neurodegeneratieve en stofwisselingsstoornissen. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076

Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). angst, Stress en angstrespons bij muizen met verminderd endocannabinoïde Levels. Biologische Psychiatrie, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033

Lara-Celador, I., Goñi-de-Cerio, F., Alvarez, A., en Hilario, E. (2013). De ... gebruiken endocannabinoïde systeem als een neuroprotectieve strategie bij perinataal hypoxisch-ischemisch hersenletsel. Neurale Regen. Res. 8, 731-744

Manseau, MW en Goff, DC (2015). cannabinoïden samen met schizofrenie: Risico's en therapeutisch potentieel. Neurotherapeutica 1–9

Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). De endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol is verantwoordelijk voor de langzame zelfinhibitie in neocorticale interneuronen. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008

Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Belangrijke rol van endocannabinoïde signalering bij de ontwikkeling van functionele visie en voortbeweging bij de zebravis. Het FASEB-dagboek, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R

Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Oxyradicale stress verhoogt de biosynthese van 2-arachidonoylglycerol: betrokkenheid van NADPH-oxidase. American Journal of Physiology - Cell Physiology, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015

Mounsey, RB, Mustafa, S., Robinson, L., Ross, RA, Riedel, G., Pertwee, RG en Teismann, P. (2015). Toenemende niveaus van de endocannabinoïde 2-AG is neuroprotectief in het 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-muismodel van de ziekte van Parkinson. Exp. Neurol.

Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Snelle en grondige herbedrading van hersenzuidsignaleringsnetwerken door acute diacylglycerol-lipaseremming. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112

Oka, S., Wakui, J., Ikeda, S., Yanagimoto, S., Kishimoto, S., Gokoh, M., Nasui, M., en Sugiura, T. (2006). Betrokkenheid van de cannabinoïde CB2 receptor en zijn endogene ligand 2-arachidonoylglycerol bij oxazolon-geïnduceerde contactdermatitis bij muizen. J. Immunol. Baltim. Md 1950 177, 8796-8805.

Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endocannabinoïden reguleren de migratie van subventriculaire zone-afgeleide neuroblasten in het postnatale brein. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011

Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-afhankelijk endocannabinoïde signalering: rollen in axonale pathfinding, synaptische plasticiteit en volwassen neurogenese. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x

Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE, en Prospéro-García, O. (2014). 2-Arachidonoylglycerol in de laterale hypothalamus verbetert de verminderde slaap bij volwassen ratten die onderworpen zijn aan maternale scheiding. Neuroreport 25, 1437-1441.

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Orexinen dragen bij aan de terugval door stress-geïnduceerde cocaïne-terugval door endocannabinoïde-gemedieerde disinhibitie van dopaminerge neuronen. Nature Communications, 712199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). De endocannabinoïde systeem regelt de synaptische overdracht in nucleus accumbens door de DAGL-α-expressie na korte termijn te verhogen morfine terugtrekking. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969

Watkins, BA en Kim, J. (2014). De endocannabinoïde systeem: regisseren van eetgedrag en metabolisme van macronutriënten. Voorkant. Psychol. 51506.

Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Diacylglycerol lipase β-remming keert het nociceptieve gedrag om in muismodellen van inflammatoire en neuropathische pijn. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469

Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptische diacylglycerol lipase bemiddelt retrograde endocannabinoïde onderdrukking van remming in de prefrontale cortex van de muis. The Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225

Zhao, Y., Rubio, ME en Tzounopoulos, T. (2009). Verschillende functionele en anatomische architectuur van de endocannabinoïde systeem in de hersenstam van het gehoor. J. Neurophysiol. 101, 2434-2446.

Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Regionale effecten van endocannabinoïde, BDNF- en FGF-receptorsignalering op motiliteit en geleiding van neuroblast langs de rostrale migratiestroom. Moleculaire en cellulaire neurowetenschappen, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001

Synthetische paden

PLCβ: fosfolipase C β

Produceert Diacylglycerol (DAG) uit fosfolipiden

DAGLα: Diacylglycerol Lipase α

Produceert 2AG van DAG

DAGLß: Diacylglycerol Lipase β

Produceert 2AG van DAG (waarschijnlijk niet betrokken bij depolarisatie-geïnduceerde suppressie van excitatie / remming (DSE / DSI))

Literatuur: Endocannabinoïden, verwante verbindingen en hun metabolische routes. Fezza F, Bari M, Florio R, Talamonti E, Feole M, Maccarrone M. Molecules. 2014 Oct 24; 19 (11): 17078-17106. Beoordeling. PMID: 25347455 Gratis artikel

Afbraakpaden

Hoofdpad:

MAGL: Monoacylglycerol Lipase

 Serine hydrolase klieven 2AG in arachidonzuur (AA) en glycerol

Extra paden:

FAAH1: vetzuuramide hydrolase

Serine Hydrolase, waarschijnlijk meer betrokken bij anandamide degradatie

ABHD6: α / β Hydrolase

Serine hydrolase, distributie in CNS verschillend van MAGL en ABHD12, wat wijst op een verschillende fysiologische functie

ABHD12: α / β Hydrolase

Serine hydrolase, distributie in CNS verschillend van MAGL en ABHD6, wat wijst op een verschillende fysiologische functie

LOXx: Lipooxygenase

degradeert 2AG naar 12-hydroxyarachidonoyl-glycerol (12-HETE-G)

COX-2: Cyclooxygenase-2

degradeert 2AG voor prostaglandinglycerol E2-G (PGE2G)

Literatuur: Endocannabinoïden, verwante verbindingen en hun metabolische routes. Fezza F, Bari M, Florio R, Talamonti E, Feole M, Maccarrone M. Molecules. 2014 Oct 24; 19 (11): 17078-17106. Beoordeling. PMID: 25347455 Gratis artikel

Distributieoverzicht

Relatief overvloedig in de hersenen (vergeleken met anandamide), ook aangetroffen in moedermelk.