Adolescentie
Dierstudies
Betrokkenheid van ECS
Bij adolescente (postnatale dag 25-39) injecties met ratten dagelijkse synthetische CB1/CB2 agonist CP55,940 (0.4 mg / kg) of CB1 antagonist AM251 (0.5 mg / kg) verminderde beide de gezelligheid, maar dit hield niet aan tot op volwassen leeftijd, wat een voorbijgaand effect suggereert (Cossio et al., 2019).
Bij adolescente (postnatale dag 35-45) resulteerden ratten die werden behandeld met 5 mg / kg AM251 echter in een veranderde volwassen corticolimbic endocannabinoïde signalering met een significante afname van amygdalaire AEA, een toename van hypothalamische AEA en een toename van prefrontale corticale CB1R-expressie (Lee et al., 2015).
Intermitterende blootstelling aan alcohol bij adolescente ratten werd verlaagd CB1 samen met PPARa en toegenomen CB2 in de milt bij volwassen ratten. In aanvulling op ERWT-afbrekende fosfolipase D-expressie was hoger bij aan alcohol blootgestelde vrouwelijke ratten en lager bij mannetjes (Pavón et al., 2016).
Bij ratten is de CB1 F238L-toename van functiemutatie zorgt ervoor dat ratten adolescent-achtig gedrag vertonen (typisch zoeken naar hoog risico / nieuwigheid, verhoogde peer-interactie, verbeterde impulsiviteit en verhoogde beloningsgevoeligheid voor medicatie en niet-medicinale beloning) naar volwassenheid, terwijl gedeeltelijke remming van CB1 activiteit genormaliseerd gedrag naar wildtype fenotype (Schneider et al., 2015). Dit roept de interessante hypothese op dat CB1 activiteit kan het gedrag van adolescenten bemiddelen / stimuleren.
Het blootstellen van adolescente ratten aan de cannabinoïde receptoragonist WIN 55, 212-2 (0.1, 0.3 of 1.0 mg / kg, ip) gedurende 14 dagen tijdens de adolescentie (dwz vanaf postnatale dag 30-44) resulteerde in significante slaapstoornissen wanneer de dieren volwassen werden (post- geboortedag 80). Deze omvatten verminderde waakzaamheid en verbeterde slaap met snelle oogbewegingen. Bovendien was het labelen voor NeuN, een marker van postmitotische neuronen, de dorsomediale hypothalamische kern van ratten die werden behandeld met WIN 55, 212-2 (Macías-Triana et al., 2020) significant verhoogd, wat suggereert dat overmatig cannabinoïde receptoractivering tijdens de adolescentie kan het slaappatroon en de neuronale activiteit op latere leeftijd persistent beïnvloeden.
Bij acute preparaten van de nucleus accumbens van adolescente, maar niet volwassen, wekken muizen WIN 55, 212-2 op lange termijn op Depressie. In het dorsolaterale striatum slaagde WIN 55, 212-2 er niet in op lange termijn te induceren Depressie bij zowel adolescenten als volwassenen. Deze effecten gingen gepaard met verminderde expressie van CB1 en toegenomen endocannabinoïde tonus in beide hersenregio's (Zhang et al., 2015). Samen kunnen deze resultaten een aantal mechanistische inzichten opleveren in de relatieve kwetsbaarheid van adolescenten voor cannabis /cannabinoïde misbruik.

Plant cannabinoïden
Bij adolescente (postnatale dag 35), maar niet volwassen (postnatale dag 65) ratten, THC (2.5 mg / kg escalerend tot 10 mg / kg, tweemaal daags ip) veroorzaakte gedragsveranderingen op lange termijn die doen denken aan menselijk schizofreen gedrag (Renard et al., 2014, 2016). Hoewel dit suggereert THC een risicofactor zijn voor ontwikkeling schizofrenie bij adolescenten moet worden opgemerkt dat de gebruikte doses ongelooflijk hoog zijn voor menselijke maatstaven.
Adolescente (postnatale dag 29-43) muizen, geïnjecteerd met THC (2.5 mg / kg escalerend tot 10 mg / kg, ip) vertoonde een hypergepolariseerd rustmembraanpotentieel, verminderde spontane schietsnelheid, verhoogde stroomgeïnduceerde schietdrempel en verminderde depolariserende respons op NMDA in diepgelaagde prelimbische prefrontale cortexneuronen geanalyseerd door stroomklemopnames (Pickel et al., 2019). Hoewel deze resultaten een mechanistische verklaring kunnen zijn voor sociale disfunctie die wordt waargenomen bij tieners die chronisch cannabis gebruiken, moet worden opgemerkt dat de gebruikte doses ongelooflijk hoog zijn voor menselijke maatstaven.
Bij adolescente ratten is het effect van vrijwillige orale toediening THC consumptie (ad lib) op gedragsontwikkeling werd getest. Adolescente ratten van beide geslachten consumeerden voldoende THC om acute onderkoeling, analgetische reacties en bewegingsreacties te veroorzaken, en die 15 dagen toegang THC-gelatine in de adolescentie resulteerde in de neerwaartse regulatie CB1 op volwassen leeftijd op een geslachts- en hersengebied-specifieke manier. Opmerkelijk, THC consumptie door adolescente mannelijke ratten en niet door vrouwelijke ratten leidde tot verminderd Pavloviaans beloningsvoorspellend cue-gedrag op volwassen leeftijd in overeenstemming met een mannelijk specifiek verlies van CB1-expressie van vGlut-1 synaptische terminals in het ventrale tegmentale gebied (VTA). Dus vrijwillige orale consumptie van THC tijdens de adolescentie wordt geassocieerd met seksafhankelijke gedragsstoornissen op volwassen leeftijd (Kruse et al., 2019).
Adolescente (postnatale dag 35-49) muizen geïnjecteerd met THC (3 mg / kg escalerend tot 12 mg / kg, sc) en gelijktijdig blootgesteld aan stress (geforceerd zwemmen, staartophanging of terughoudendheid) vertoonde een verminderde uitsterving van angst op volwassen leeftijd. Dit ging gepaard met verminderde neuronale activiteit in de basolaterale amygdala (BLA) en de infralimbische prefrontale cortex, wat duidt op een langdurige ontregeling van het angstcircuit. Dit werd ondersteund door een toename van onvolgroeide dendritische stekels in piramidale neuronen van de BLA (Saravia et al., 2018). Hoewel de resultaten suggereren dat gecombineerd cannabisgebruik en stress bij adolescenten op lange termijn kan leiden angst stoornissen moet worden opgemerkt dat de gebruikte doses ongelooflijk hoog zijn voor menselijke maatstaven.
Bij ratten, adolescent THC blootstelling kan leiden tot abnormaal gedrag zoals Depressie bij volwassenen. Deze Depressie kan worden gered / onderdrukt door FAAH-remming (voorkomen van afbraak van AEA). FAAH-gemedieerde redding van Depressie vereist CB1 activering en omvat herstel van corticale synaptische plasticiteit en hippocampale neurogenese (Cuccurazzu et al., 2018).
Volwassen (postnatale dag 70) en adolescente (dag 37) ratten vertonen verschillende farmacokinetische reacties op geïnjecteerd THC (stijgende doses van 0.5, 1.6 en 5 mg / kg, ip). Bij 5 mg / kg THC bereikte 50% hogere plasmaconcentraties bij adolescenten en bij volwassenen. Een soortgelijk effect werd waargenomen bij wit vetweefsel. Omgekeerd hersenen THC niveaus waren 40-60% lager bij adolescenten. Levermicrosomen van adolescente muizen omgezet Δ9-THC in 11-COOH-THC twee keer zo snel als microsomen voor volwassenen. Bovendien bevatten de hersenen van adolescente muizen hogere mRNA-niveaus van de multi-drug transporter Abcg2, die Δ9- kan extruderen.THC uit de hersenen en van claudine-5, een eiwit dat bijdraagt ​​aan de integriteit van de bloed-hersenbarrière. De resultaten tonen het bestaan ​​aan van meerdere ongelijkheden in de distributie en het metabolisme van Δ9-THC tussen adolescente en volwassen mannelijke knaagdieren (Torrens et al., 2020).
Nicotine / tabak en THC/ cannabis wordt vaak samen gegeten. Bij ratten, THC-geïnduceerde onderdrukking van locomotorische activiteit werd verzwakt door pre-blootstelling aan nicotine bij volwassen maar niet bij adolescente mannen. THC-geïnduceerde onderdrukking van locomotorische activiteit werd versterkt door pre-blootstelling aan nicotine bij vrouwelijke adolescenten, zonder effecten van THC of nicotine waargenomen bij vrouwelijke volwassenen. THC verhoogde c-Fos IR in de caudate, nucleus accumbens, stria terminalis, septum, amygdala, hypothalamus en thalamus. Nicotine vóór blootstelling versterkte dit effect in alle regio's. Verschillende hersenregio's vertoonden leeftijds- en geslachtsverschillen in c-Fos IR, zodat de expressie groter was bij volwassenen dan bij adolescenten en bij vrouwen dan bij mannen (Miladinovic et al., 2020). Dus de hoeveelheid overspraak tussen nicotine en THC lijkt afhankelijk te zijn van leeftijd en geslacht.

Menselijke studies
Plant cannabinoïden
Een systematische review van cannabisgebruik bij adolescenten concludeert dat: a) cannabisgebruik na cognitieve intoxicaties nadelige effecten kan hebben op cognitie, en b) aanhoudende onthouding de verminderde cognitieve functie kan verbeteren (Lorenzetti et al., 2020).
Een psychologische studie vergeleek de acute effecten van cannabis bij menselijke adolescenten (n = 20; 16-17 jaar) en volwassen (n = 20; 24-28 jaar) mannelijke cannabisgebruikers bij een placebo-gecontroleerd, dubbelblind kruis -over ontwerp. Na het inademen van verdampte actieve of placebo-cannabis voltooiden de deelnemers taken die het ruimtelijk werkgeheugen, episodisch geheugen en remming van respons beoordeelden, naast metingen van bloeddruk en hartslag, psychotomimetische symptomen en subjectieve medicijneffecten (bijvoorbeeld 'stoned', 'willen cannabis hebben') '). De resultaten toonden aan dat adolescenten zich bij actieve cannabis minder stoned voelden en minder psychotomimetische symptomen rapporteerden dan volwassenen. Verder waren volwassenen maar niet adolescenten angstiger en minder alert tijdens de actieve cannabissessie (zowel voor als na de toediening van drugs). Na cannabis was de cognitieve stoornis (reactietijd op ruimtelijk werkgeheugen en terugroepen van proza ​​na vertraging) groter bij volwassenen dan bij adolescenten. Daarentegen verminderde cannabis de nauwkeurigheid van responsremming bij adolescenten, maar niet bij volwassenen. Bovendien vertoonden de adolescenten na toediening van geneesmiddelen geen verzadiging; in plaats daarvan wilden ze meer cannabis, ongeacht of ze actieve of placebo-cannabis hadden gebruikt, terwijl het tegendeel werd gezien voor volwassenen. Deze contrasterende profielen van veerkracht van adolescenten (afgestompt subjectief, geheugen, fysiologische en psychotomimetische effecten) en kwetsbaarheid (gebrek aan verzadiging, verminderde remmende processen) vertonen een zekere mate van vertaling van preklinische bevindingen, en kunnen bijdragen aan escalatie van cannabisgebruik door menselijke adolescenten (Mokrysz et al.). al., 2016).

Literatuur:
Cossio, D., Stadler, H., Michas, Z., Johnston, C., en Lopez, HH (2019). Het verstoren van de endocannabinoïde systeem in de vroege adolescentie heeft een negatieve invloed op de gezelligheid. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 188, 172832.
Cuccurazzu, B., Zamberletti, E., Nazzaro, C., Prini, P., Trusel, M., Grilli, M., Parolaro, D., Tonini, R., en Rubino, T. (2018). Cellulaire neuroadaptaties bij volwassenen veroorzaakt door adolescenten THC blootstelling bij vrouwelijke ratten wordt gered door te verbeteren anandamide signalering. Int. J. Neuropsychopharmacol.
Kruse, LC, Cao, JK, Viray, K., Stella, N. en Clark, JC (2019). Vrijwillige orale consumptie van Δ9-tetrahydrocannabinol door adolescente ratten schaadt beloningsvoorspellend cue-gedrag op volwassen leeftijd. Neuropsychopharmacol. Uit. Publ. Ben. Coll. Neuropsychopharmacol.
Lee, TT-Y., Hill, MN, Hillard, CJ en Gorzalka, BB (2015). Verstoring van peri-adolescent endocannabinoïde signalering moduleert volwassen neuro-endocriene en gedragsreacties op stress bij mannelijke ratten. Neuropharmacology 99, 89–97.
Lorenzetti, V., Hoch, E., en Hall, W. (2020). Adolescent cannabisgebruik, cognitie, hersengezondheid en educatieve resultaten: een overzicht van het bewijs. EUR. Neuropsychopharmacol. J. Eur. Coll. Neuropsychopharmacol.
Macías-Triana, L., Romero-Cordero, K., Tatum-Kuri, A., Vera-Barrón, A., Millán-Aldaco, D., Arankowsky-Sandoval, G., Piomelli, D. en Murillo- Rodríguez, E. (2020). Blootstelling aan de cannabinoïde agonist WIN 55, 212-2 veroorzaakt bij adolescente ratten slaapveranderingen die aanhouden tot de volwassenheid. EUR. J. Pharmacol. 172911.
Miladinovic, T., Manwell, LA, Raaphorst, E., Malecki, SL, Rana, SA en Mallet, PE (2020). Effecten van chronische nicotineblootstelling op Δ9-tetrahydrocannabinol-geïnduceerde bewegingsactiviteit en neurale activering bij mannelijke en vrouwelijke adolescente en volwassen ratten. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 172931.
Mokrysz, C., Freeman, TP, Korkki, S., Griffiths, K. en Curran, HV (2016). Zijn adolescenten kwetsbaarder voor de schadelijke effecten van cannabis dan volwassenen? Een placebogecontroleerde studie bij mannelijke mannen. Vert. Psychiatry 6, e961.
Pavón, FJ, Marco, EM, Vázquez, M., Sánchez, L., Rivera, P., Gavito, A., Mela, V., Alén, F., Decara, J., Suárez, J., et al. . (2016). Effecten van intermitterende alcoholblootstelling bij adolescenten op de expressie van endocannabinoïde Signaalgerelateerde eiwitten in de milt van jonge volwassen ratten. PloS One 11, e0163752.
Pickel, VM, Bourie, F., Chan, J., Mackie, K., Lane, D., en Wang, G. (2019). Chronische blootstelling van adolescenten aan ∆9-tetrahydrocannabinol neemt af NMDA huidige en extrasynaptische plasmalemmal dichtheid van NMDA GluN1-subeenheden in de prelimbische cortex van volwassen mannelijke muizen. Neuropsychopharmacol. Uit. Publ. Ben. Coll. Neuropsychopharmacol.
Renard, J., Krebs, M.-O., Le Pen, G., en Jay, TM (2014). Lange termijn gevolgen van adolescenten cannabinoïde blootstelling in volwassen psychopathologie. Voorkant. Neurosci. 8, 361.
Renard, J., Rosen, LG, Loureiro, M., De Oliveira, C., Schmid, S., Rushlow, WJ en Laviolette, SR (2016). Adolescent cannabinoïde Blootstelling induceert een aanhoudende sub-corticale hyper-dopaminerge toestand en bijbehorende moleculaire aanpassingen in de prefrontale cortex. Cereb. Cortex NY N 1991.
Saravia, R., Ten-Blanco, M., Julià-Hernández, M., Gagliano, H., Andero, R., Armario, A., Maldonado, R., en Berrendero, F. (2018). Gelijktijdig THC en stress blootstelling bij adolescenten leidt tot verminderde uitsterving van angst en daarmee samenhangende neurobiologische veranderingen op volwassen leeftijd. Neurofarmacologie.
Schneider, M., Kasanetz, F., Lynch, DL, Friemel, CM, Lassalle, O., Hurst, DP, Steindel, F., Monory, K., Schäfer, C., Miederer, I., et al. (2015). Verbeterde functionele activiteit van de cannabinoïde Type 1-receptor medieert het gedrag van adolescenten. J. Neurosci. Uit. J. Soc. Neurosci. 35, 13975–13988.
Torrens, A., Vozella, V., Huff, H., McNeil, B., Ahmed, F., Ghidini, A., Mahler, SV, Huestis, MA, Das, A., en Piomelli, D. (2020 ). Vergelijkende farmacokinetiek van Δ9-tetrahydrocannabinol bij adolescente en volwassen mannelijke muizen. J. Pharmacol. Exp. Ther.
Zhang, X., Feng, Z.-J. en Chergui, K. (2015). Inductie van cannabinoïde- en N-Methyl-d-Aspartate Receptor-Mediated Long-Term Depressie in de Nucleus Accumbens en Dorsolateral Striatum is regio- en leeftijdsafhankelijk. Int. J. Neuropsychopharmacol. Uit. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.