Genen bepalen uiteindelijk uw kenmerken en veel genen komen in varianten, die vooral subtiele veranderingen in deze kenmerken zoals oog- of haarkleur bepalen.
Op een vergelijkbare manier, de genen die coderen voor onze endocannabinoïde systeem / ECS zijn er in varianten, die de manier waarop onze ECS werken kan beïnvloeden.
Bij uitbreiding bepaalt ECS-variatie ook welke ziekten we waarschijnlijk zullen ontwikkelen tijdens ons leven en kan helpen voorspellen hoe deze ziekten het best kunnen worden behandeld.
Deze sectie bespreekt bekende variaties op de ECS en hun impact op gezondheid en ziekte.
Tabel 1: samenvatting van ECS-genvariaties die verband houden met ziekte
Acute luchtweginfectie
Een missense mutatie in CNR2 (Q63R) helpt de ernst van een luchtweginfectie na een respiratoir syncytieel virus-infectie te bepalen. Kinderen met het Q-allel hadden tweemaal zoveel kans op ernstige ARTI na RSV. Ook, CB2 activering vermindert de ernst van de ziekte terwijl CB2 remming verergert ziekteprogressie (Tahamtan et al., 2017).
Affectief werkgeheugen
Een polymorfisme in CNR1 (rs2180619, A> G) lijkt het affectieve werkgeheugen te beïnvloeden. Mensen met het meest voorkomende A-allel zijn geneigd om positieve woorden te onthouden in plaats van negatieve woorden. Mensen met het G-allel hebben daarentegen over het algemeen een beter affectief werkgeheugen (Fairfield et al., 2017).
Bij kinderen met angst stoornis verschillende ECS gen polymorfismen waren geassocieerd met een slechte respons op de behandeling: CNR1 rs806365, CNR1 rs7769940, CNR2 rs2501431, CNR2 rs2070956 en FAAH rs2209172 terwijl het CNR1 rs6928813 polymorfisme geassocieerd was met een verbeterde behandelingsrespons (Lester et al., 2016).
Bloed THC niveau
ATP-bindende cassette / ABC-transporters zijn betrokken bij het vervoer van veel stoffen over het plasmamembraan, waaronder cannabinoïden als THC. In ABCB1, de C3435T (rs1045642) bleek serum te moduleren THC niveaus in de zin dat zware cannabisgebruikers die het T-allel dragen aanzienlijk lager waren THC niveaus (8 ng / ml) dan CC-homozygoten (15.7 ng / ml) (Kebir et al., 2017).
Variaties die het Cyp2C9-gen met verschillende geassocieerd zijn THC metabolisme. De Cyp2C9 * 2 was neutraal voor THC degradatie maar Cyp2C9 * 3 vertraagd THC degradatie naar beneden drievoudig en afgenomen THC metaboliet 11-COOH-THC niveaus met 70% vergeleken met Cyp2C9 * 1 (Sachse-Seeboth et al., 2009).
Cannabisafhankelijkheid
Twee polymorfismen voor FAAH, rs324420 en rs4141964, gingen gepaard met een verhoogd risico om cannabisafhankelijkheid te ontwikkelen. Voor andere ECS-genen zoals CNR1, MAGL en DAGL werd een dergelijke associatie niet gevonden (Melroy-Greif et al., 2016).
Dragers van het C-allel voor het CNR1 rs806374-polymorfisme hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van cannabisafhankelijkheid (Ashenhurst et al., 2017).
In andere studies bleken verschillende andere ECS-polymorfismen invloed te hebben op de afhankelijkheid van cannabis: CNR1 rs806380 (betwist), CNR1 rs1049353 (in blanken), ABCB1 rs1045642 CC-genotype, COMT rs4680 (associatie met psychotische symptomen), GABRA2 rs279858 A231G en NRG1 rs17664708 (herzien in: Hryhorowicz et al., 2017).
CB1 uitdrukking
Een polymorfisme in CNR1 (rs2023239) bepaalt de hoeveelheid uitgedrukt CB1 waarbij het G-allel meer uitdrukt CB1 dan het A / A-genotype (Ketcherside et al., 2017).
Hart-en vaatziekten
Verschillende mutaties van CNR1, G1359A en A1359A hadden een hoger HDL-cholesterol en lagere triglyceriden in het bloed dan wildtype G1359G, wat geassocieerd is met een verminderd cardiovasculair risico (de Luis et al., 2016).
Cyclisch braakselsyndroom /Migraine
Er is een verhoogd risico op het ontwikkelen van het cyclische braassyndroom voor mensen die het G-allel van het CNR1 rs806380-polymorfisme dragen en een verlaagd risico voor mensen met het CC-fenotype voor CNR1 rs806368 of die het G-allel van het rs1799971-polymorfisme van de Mu-opioïdreceptor dragen (Wasilewski et al., 2017). Bovendien waren het Mu-opioïde receptor rs1799971 G-allel en het CNR1 rs806368 C-allel geassocieerd met Migraine. Het C-allel van CNR1 rs2023239 was geassocieerd met een positieve uitkomst van de behandeling (Wasilewski et al., 2017).
Cytochrome P450-enzymen
Cytochroom P450-enzymen zijn betrokken bij de oxidatie van veel exogene en endogene stoffen, waaronder planten en endocannabinoïden. Over de hele wereldbevolking zijn er veel variaties binnen het cytochroom P450 die van invloed zijn cannabinoïde metabolisme en daarom veel ECS-gerelateerde ziekten. Deze variaties worden vermeld in http://www.ghmedical.com/endocannabinoid-system/synthesizing-degrading-enzymes/cytochrome-p450.
slokdarm kanker
Een CNR1-mutatie, G1359A wordt geassocieerd met de slokdarm kanker, waarbij het A-allel meer voorkomt in weefselmonsters uit kanker patiënten en het A-allel is negatief gecorreleerd aan de overlevingstijd (Bedoya et al., 2009).
glioma
Het G-allel van CNR1 G1359A gaat gepaard met een lagere gevoeligheid voor glioom (Núñez et al., 2010). Interessant is dat deze mutatie ook geassocieerd is met een verlaagd cardiovasculair risico (de Luis et al., 2016).
Geluk
Eén polymorfisme in CNR1, rs806377, is geassocieerd met subjectief geluk met dragers van het C-allel die sterker reageren op positieve stimuli en een hoger subjectief geluksniveau ervaren dan homozygote dragers van het T-allel (Matsunaga et al., 2014).
Gelijktijdige infectie met hiv / hepatitis C
Het CNR2-polymorfisme rs35761398 werd onderzocht bij patiënten met een co-infectie met hiv / hepatitis C. Patiënten met het R-allel zijn significant meer geassocieerd met inflammatoire leverschade dan het Q-allel (Sagnelli et al., 2017).
Prikkelbare darm syndroom / IBS
De CNR1-gencodering CB1 varieert in de hoeveelheid herhalingen van AAT-triplet. Mensen met meer dan 10 AAT-herhalingen hadden een significant hoger risico om IBS te ontwikkelen dan mensen met minder AAT-herhalingen (Jiang et al., 2014).
Er werd echter geen correlatie gevonden tussen het aantal AAT-tripletten en het ziektefenotype: constipatie, diarree of gemengd (Camilleri et al., 2013).
De CNRS1 rs806378-mutatie is geassocieerd met het ziektefenotype (Camilleri et al., 2013).
Variatie in FAAH (rs324420, C385A) bleek geassocieerd te zijn met prikkelbare darmsyndroom en IBS-diarree en IBS-afwisselend in het bijzonder (Camilleri et al., 2008), hoewel dit wordt betwist (Jiang et al., 2014).
Het rs806366-polymorfisme van CNR1 gaat gepaard met verhoogde hoofdpijn met misselijkheid na stressvolle gebeurtenissen, maar niet met Migraine per se (Juhasz et al., 2016).
Multiple sclerose de behandeling met interferon-bèta wordt vaak stopgezet wanneer patiënten het 'griepachtig syndroom' ontwikkelen. Patiënten met het GG-genotype van de TRPV1 rs222747 polymorfisme rapport groter pijn en zwakte tijdens het griepachtig syndroom en hebben dus meer kans de behandeling met interferon-bèta stop te zetten (Buttari et al., 2017).
Niet-alcoholische leverziekte / NAFLD
NAFLD wordt vaak geassocieerd met Polycystic Ovary Syndrome / PCOS. Het G-allel van CNR1 rs806381 en het GG-fenotype van rs10485170 waren significant hoger bij vrouwen met PCOS en NAFLD dan bij PCOS-vrouwen zonder NAFLD (Kuliczkowska Plaksej et al., 2014).
Er is een verband tussen zwaarlijvigheid en het rs3123554-polymorfisme in het CNR2-gen. Genotypes GG, GA en AA werden gevonden in respectievelijk 339 (33.0%), 467 (45.5%) en 221 (21.5%). Body mass index, gewicht, vetmassa, middelomtrek, insuline en triglyceriden- en leptinespiegels waren hoger in A-alleldragers in vergelijking met niet-A-alleldragers (de Luis et al., 2017).
Evenzo was het CNR1-polymorfisme rs806381 geassocieerd met verhoogd visceraal vet en rs1049353 met toegenomen visceraal en intermusculair vet (Frost et al., 2010).
Het G1422A-polymorfisme van CNR1 wordt geassocieerd met toegenomen buikvet bij mannen (maar niet bij vrouwen) (Peeters et al., 2007).
osteoporose
Bij postmenopauzale vrouwen waren de rs4237- en rs2501431-polymorfismen van CNR2 geassocieerd met botmineraaldichtheid en osteoporose (Zhang et al., 2015).
N-Acylethanolaminezuuramidase (NAAA) is een lysosomaal enzym dat verschillende bioactieve N-acylethanolamines hydrolyseert met een voorkeur voor palmitoylethanolamide. In de mens Prostaatkanker cellijn LNCaP, werden vier splice-varianten gevonden. Twee van deze splitsingsvarianten, b2 en c2, vormen katalytisch inactieve, ingekorte eiwitten die geassocieerd kunnen zijn met het risico van ontwikkelen Prostaatkanker (Sakura et al., 2016).
Bij patiënten met PTSS, de FAAH C385A-mutatie was geassocieerd met afgenomen subjectiviteit angst reacties op een stress-uitdaging en met minder PTSS ernst van het symptoom (Spagnolo et al., 2016).
Referenties:
Ashenhurst, JR, Harden, KP, Mallard, TT, Corbin, WR en Fromme, K. (2017). Ontwikkelingsspecifieke associaties tussen CNR1 Genotype en cannabisgebruik in opkomende volwassenheid. J. Stud. Alcohol drugs 78, 686-695.
Bedoya, F., Meneu, JC, Macías, MI, Moreno, A., Enríquez-De-Salamanca, R., Gonzalez, EM en Vegh, I. (2009). Mutatie in CNR1-gen en VEGF-expressie in slokdarm kanker. Tumori 95, 68-75.
Buttari, F., Zagaglia, S., Marciano, L., Albanese, M., Landi, D., Nicoletti, CG, Mercuri, NB, Silvestrini, M., Provinciali, L., Marfia, GA, et al. (2017). TRPV1 polymorfismen en het risico van interferon β-geïnduceerde griepachtig syndroom bij patiënten met relapsing-remitting Multiple sclerose. J. Neuroimmunol. 305, 172-174.
Camilleri, M., Carlson, P., McKinzie, S., Grudell, A., Busciglio, I., Burton, D., Baxter, K., Ryks, M., en Zinsmeister, AR (2008). Genetische variatie in endocannabinoïde metabolisme, gastro-intestinale motiliteit en sensatie. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 294, G13-19.
Camilleri, M., Kolar, GJ, Vazquez-Roque, MI, Carlson, P., Burton, DD en Zinsmeister, AR (2013). cannabinoïde receptor 1-gen en irritable bowel syndrome: fenotype en kwantitatieve eigenschappen. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 304, G553-560.
Fairfield, B., Mammarella, N., Franzago, M., Di Domenico, A., Stuppia, L., en Gatta, V. (2017). Een variant op promotor van de cannabinoïde receptor 1-gen (CNR1) matigt het effect van de valentie op het werkgeheugen. Mem. Hove Engl. 1-9.
Frost, M., Nielsen, TL, Wraae, K., Hagen, C., Piters, E., Beckers, S., De Freitas, F., Brixen, K., Van Hul, W., en Andersen, M (2010). Polymorfismen in de endocannabinoïde receptor 1 in relatie tot vetmassadistributie. EUR. J. Endocrinol. 163, 407-412.
Hryhorowicz, S., Walczak, M., Zakerska-Banaszak, O., Słomski, R., en Skrzypczak-Zielińska, M. (2017). Farmacogenetica van cannabinoïden. EUR. J. Drug Metab. Pharmacokinet.
Jiang, Y., Nie, Y., Li, Y., en Zhang, L. (2014). associatie van cannabinoïde type 1-receptor en vetzuuramide-hydrolase genetische polymorfismen bij Chinese patiënten met het prikkelbare darm syndroom. J. Gastroenterol. Hepatol. 29, 1186-1191.
Juhasz, G., Csepany, E., Magyar, M., Edes, AE, Eszlari, N., Hullam, G., Antal, P., Kokonyei, G., Anderson, IM, Deakin, JFW, et al. (2016). Varianten in het CNR1-gen predisponeren tot hoofdpijn met misselijkheid in de aanwezigheid van levensstress. Genen Brain Behav.
Kebir, O., Lafaye, G., Blecha, L., Chaumette, B., Mouaffak, F., Laqueille, X., en Benyamina, A. (2017). ABCB1 C3435T polymorfisme is geassocieerd met tetrahydrocannabinol bloedspiegels bij zware cannabisgebruikers. Psychiatry Res.
Ketcherside, A., Noble, LJ, McIntyre, CK en Filbey, FM (2017). cannabinoïde Receptor 1 gen door cannabis Interactie gebruiken op CB1 Receptordichtheid. Hennep cannabinoïde Res. 2, 202-209.
Kuliczkowska Plaksej, J., Laczmanski, L., Milewicz, A., Lenarcik-Kabza, A., Trzmiel-Bira, A., Zaleska-Dorobisz, U., Lwow, F., en Hirnle, L. (2014) . cannabinoïde receptor 1 gen polymorfismen en niet-alcoholische vette leverziekte bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom en bij gezonde controles. Int. J. Endocrinol. 2014232975.
Lester, KJ, Coleman, JRI, Roberts, S., Keers, R., Breen, G., Bögels, S., Creswell, C., Hudson, JL, McKinnon, A., Nauta, M., et al. (2016). Genetische variatie in de endocannabinoïde systeem en reactie op Cognitieve Gedragstherapie voor kinderen angst aandoeningen. Am. J. Med. Genet. Deel B Neuropsychiatr. Genet. Uit. Publ. Int. Soc. Psychiatr. Genet.
de Luis, DA, Ballesteros, M., Lopez Guzman, A., Ruiz, E., Muñoz, C., Penacho, MA, Iglesias, P., Maldonado, A., San Martin, L., Izaola, O. , et al. (2016). Polymorfisme G1359A van de cannabinoïde receptorgen (CNR1): allele frequenties en invloed op cardiovasculaire risicofactoren in een multicenter studie van Castilla-Leon. J. Hum. Nutr. Dieet. Uit. J. Br. Dieet. Assoc. 29, 112-117.
de Luis, DA, Izaola, O., Primo, D., de la Fuente, B., en Aller, R. (2017). Polymorfisme rs3123554 in de cannabinoïde receptorgen van het type 2 (CNR2) onthult effecten op het lichaamsgewicht en de insulineresistentie bij obese patiënten. Endocrinol. Diabetes Nutr. 64, 440-445.
Matsunaga, M., Isowa, T., Yamakawa, K., Fukuyama, S., Shinoda, J., Yamada, J., en Ohira, H. (2014). Genetische variaties in de mens cannabinoïde Receptor Gene wordt geassocieerd met geluk. PLOS ONE 9, E93771.
Melroy-Greif, WE, Wilhelmsen, KC en Ehlers, CL (2016). Genetische variatie in FAAH wordt geassocieerd met stoornissen in het gebruik van cannabis bij een jongvolwassen monster van Mexicaanse Amerikanen. Drug Alcohol Depend.
Núñez, M., Perdomo, S., Moreta, J., Santos-Briz, Á. En González-Sarmiento, R. (2010). Het gen polymorfisme van G1359A-CNR1 wordt geassocieerd met glioom bij Spaanse patiënten. Clin. Vert. Oncol. Uit. Publ. Gevoed. Span. Oncol. Soc. Natl. kanker Inst. Mex. 12, 825-828.
Peeters, A., Beckers, S., Mertens, I., Van Hul, W., en Van Gaal, L. (2007). De G1422A-variant van de cannabinoïde receptorgen (CNR1) wordt geassocieerd met abdominale adipositas bij obese mannen. endocriene 31, 138-141.
Sachse-Seeboth, C., Pfeil, J., Sehrt, D., Meineke, I., Tzvetkov, M., Bruns, E., Poser, W., Vormfelde, SV, en Brockmöller, J. (2009). Inter-individuele variatie in de farmacokinetiek van Delta9-tetrahydrocannabinol in relatie tot genetische polymorfismen in CYP2C9. Clin. Pharmacol. Ther. 85, 273-276.
Sagnelli, C., Uberti-Foppa, C., Hasson, H., Bellini, G., Minichini, C., Salpietro, S., Messina, E., Barbanotti, D., Merli, M., Punzo, F ., et al. (2017). cannabinoïde receptor 2-63 RR-variant is onafhankelijk geassocieerd met ernstige neco-inflammatie bij co-geïnfecteerde patiënten met HIV / HCV. PloS One 12, E0181890.
Sakura, Y., Tsuboi, K., Uyama, T., Zhang, X., Taoka, R., Sugimoto, M., Kakehi, Y., en Ueda, N. (2016). Een kwantitatief onderzoek naar splicevarianten van N-acylethanolaminezuuramidase bij de mens Prostaatkanker cellen en andere cellen. Biochim. Biophys. Acta 1861, 1951-1958.
Spagnolo, PA, Ramchandani, VA, Schwandt, ML, Kwako, LE, George, DT, Mayo, LM, Hillard, CJ en Heilig, M. (2016). FAAH-genvariatie modereert stressrespons en symptoom Ernst bij patiënten met posttraumatische stressstoornis en comorbide alcoholverslaving. Alcohol. Clin. Exp. Res.
Tahamtan, A., Samieipoor, Y., Nayeri, FS, Rahbarimanesh, AA, Izadi, A., Rashidi-Nezhad, A., Tavakoli-Yaraki, M., Farahmand, M., Bont, L., Shokri, F ., et al. (2017). Effecten van cannabinoïde receptor type 2 bij respiratoire syncytiële virusinfectie bij mensen en muizen. Virulence 0.
Wasilewski, A., Lewandowska, U., Mosinska, P., Watala, C., Storr, M., Fichna, J., en Venkatesan, T. (2017). cannabinoïde Receptor Type 1 en mu-Opioïde Receptor Polymorfismen zijn geassocieerd met het cyclisch braken syndroom. Am. J. Gastroenterol.
Zhang, C., Ma, J., Chen, G., Fu, D., Li, L., en Li, M. (2015). Evaluatie van gangbare varianten in CNR2-gen voor botmineraaldichtheid en gevoeligheid voor osteoporose bij postmenopauzale vrouwen van Han-Chinees. Osteoporos. Int. J. Establ. Resultaat Coop. EUR. Gevonden. Osteoporos. Natl. Osteoporos. Gevonden. Verenigde Staten van Amerika 26, 2803-2810.