Testikels - spermatogenese
Dierstudies
ECS-betrokkenheid
In testikels bij ratten, AEA en 2AG zijn ook aanwezig CB1 en CB2. CB1 en AEA lijken betrokken bij spermatogonia stamcelactiviteit en spermatidevorming terwijl CB2 en 2AG lijken betrokken bij mitotische en meiotische stadia. In aanvulling op, CB1 wordt gevonden in foetale gonocyten (Migliaccio et al., 2018).
Bij stieren werd dat gevonden CB1 expressie in spermatozoa was positief en significant gecorreleerd aan de vruchtbaarheid van de stier (Kumar et al., 2018).
Bij muizen werd dat aangetoond CB1 moduleert / stabiliseert de chromatine-condensatie van het sperma tijdens de epididymale transitie (als onderdeel van het rijpingsproces van het sperma) (Chioccarelli et al., 2020).
2AG beïnvloedt de in vitro functionaliteit van menselijk sperma door de beweeglijkheid te verminderen, de capacitatie te remmen en de acrosoomreactie te activeren (Francou et al., 2017).
Blootstelling van mannelijke muizen aan JWH-133, een selectieve CB2 agonist, verminderd aantal zaadcellen, verminderde ontwikkeling van de placenta en verminderde groei van het nageslacht. Deze defecten waren geassocieerd met veranderde DNA-methylatie / hydroxymethyleringsniveaus bij bedrukte genen in sperma en geconserveerd in placenta (Innocenzi et al., 2019).
In waterbuffels verminderde 1 of 10 μM AEA de cryocapaciteit tijdens cryoconservering en verbetert de kwaliteit van het sperma na ontdooien (Kumar et al., 2017a).
In een ander experiment verminderde 1 nM AEA de binding van sperma aan eileiders van waterbuffels. Dit effect was CB1-afhankelijk en werd niet waargenomen met 1 μM AEA (Kumar et al., 2017b), wat mogelijk wijst op een bifasisch effect van AEA.

Plant cannabinoïden
Bij ratten, Benin-hennepextract (orale toediening van 2 of 10 mg / kg, met een kleine hoeveelheid CBN maar nee THC or CBC) verhoogd aantal zaadcellen en levensvatbaarheid, maar geen beweeglijkheid vergeleken met extract van Nigeriaanse hennepextract (hoog in THC) (Alagbonsi et al., 2019). Dit suggereert dat cannabinoïde samenstelling van extracten kan de kwaliteit van het sperma beïnvloeden.
In rattensperma behandeld met 1 mM THC de beweeglijkheid van het sperma was verminderd. Deze motiliteitsvermindering werd gedeeltelijk ongedaan gemaakt CB1 or CB2 remming en volledig omgedraaid door CB1 en CB2 remming (Alagbonsi en Olayaki, 2018). Het spermatoxische effect van THC werd verbeterd door melatonine. Houd er rekening mee dat de THC concentratie in dit experiment was erg hoog voor menselijke maatstaven.
Interessant is dat dezelfde auteurs vonden dat melatonine in vivo de door cannabis veroorzaakte gonadotoxiciteit verergerde (Alagbonsi et al., 2016)!
Bij mannelijke muizen behandeld met 10 mg / kg THC gedurende 30 dagen, geen effect op CB1 expressie of methylering, testiculair of epididymaal gewicht of histologie of spermaconcentratie of beweeglijkheid werd gevonden, in tegenspraak met het idee dat THC heeft een negatieve invloed op de mannelijke vruchtbaarheid (López-Cardona et al., 2018).
Bij muizen is het effect van chronisch oraal CBD (15 of 30 mg / kg gedurende 34 opeenvolgende dagen) op het mannelijke voortplantingssysteem werd getest. 15 mg / kg verminderde het aantal mounts en ejaculaties, terwijl 30 mg / kg de vruchtbaarheid met 30% en het nestaantal met 23% verminderde (Carvalho et al., 2018a). CBD behandeling verhoogde stadia 1-6 en verminderde stadia 7, 8 en 12 van spermatogenese, verminderde epididymale spermatozoa met 38% en veranderde spermamorfologie (Carvalho et al., 2018b). Dit suggereert een negatief effect van chronisch CBD op mannelijke reproductie, maar houd er rekening mee dat de dosis zeer hoog is voor menselijke maatstaven.
Een overzicht van de effecten van CBD op het mannelijke voortplantingssysteem concludeert dat blootstelling aan CBD wordt geassocieerd met een afname van de grootte van de testis van zoogdieren, het aantal kiem- en Sertoli-cellen in spermatogenese, bevruchtingssnelheden en plasmaconcentraties van hypothalamus, hypofyse en gonadale hormonen. Bovendien zijn chronische doses CBD verminderd seksueel gedrag bij muizen hebben (Carvalho et al., 2019).

Menselijke studies
Betrokkenheid van ECS
Menselijke teelballen bevatten 2AG, DAGL, NAPE-PLD, MAGL, ABDH2, FAAH en CB1 en CB2 suggereert een rol voor de endocannabinoïde systeem in testiculaire fysiologie (Nielsen et al., 2019).
Bij zowel vruchtbare als niet-vruchtbare mannen, CB1 en CB2 worden uitgedrukt in sperma. Deze expressie neemt toe tijdens de rijping van het sperma, maar is significant meer gestimuleerd bij vruchtbare mannen (Hazem et al., 2020).
De menselijke spermacapaciteit (door fibronectine) staat onder controle van FAAH (verminderde activiteit na 1 minuut capacitatie, verhoogde activiteit na 60 minuten) en wordt geremd door CB1 or TRPV1 antagonisten (Martínez-León et al., 2018) die de endocannabinoïde systeem regelt de laatste stadia van de rijping van het sperma.
TRPV2 wordt uitgedrukt in humane testiculaire peritubulaire cellen (HTPC's). In gecultiveerde HTPC's, CBD bleek pro-inflammatoire en angiogene factoren te induceren die een rol in de (patho-) fysiologie suggereren (Eubler et al., 2018).
In menselijk sperma komt ABDH2 sterk tot expressie in spermatozoa. Bij progesteronbinding hydrolyseert en verslechtert ABDH2 2AG van het plasmamembraan dat leidt tot activering van het sperma (Miller et al., 2016).
In menselijke zaadblaasjes CB1, CB2, GPR55, FAAH1 en FAAH2 worden sterk uitgedrukt. CB1, CB2 en GPR55 gelokaliseerd aan het pseudo-gestratificeerde kolomepitheel en spataderen (ook gekenmerkt door de expressie van vasoactief darmpolypeptide en calcitonine-gengerelateerd peptide). Cytosolische kleuring voor FAAH1 en FAAH2 werd gezien in kubusvormige cellen van alle lagen van het epitheel. Er werd geen immunoreactiviteit gedetecteerd in de gladde spieren of zenuwvezels (Ückert et al., 2017).

Plant cannabinoïden
In menselijk sperma blootgesteld aan 0.032, 0.32 of 4.8 M THC de beweeglijkheid van het sperma en de acrosoomreacties werden in toenemende mate verminderd bij toenemende THC concentraties (Whan et al., 2006). Deze stoornis is relatief mild in de sterke (90%) spermafractie, maar meer uitgesproken in het zwakkere sperma (45% fractie). Hoewel dit een negatief effect suggereert van THC wat mannelijke vruchtbaarheid betreft, kan dit ook worden geïnterpreteerd als een verhoogde selectie voor sterker sperma.
Menselijk sperma van cannabisgebruikers heeft een verschil van ongeveer 10% in het DNA-methyleringspatroon en een lagere concentratie van spermatiden (Murphy et al., 2018).
Een longitudinaal onderzoek onder subvruchtbare mannen toonde aan dat mannen die cannabis roken (huidig ​​of vroeger gebruik) een significant hoger aantal zaadcellen hadden dan mannen die nog nooit cannabis hadden gerookt. Ook mannen (met een voorgeschiedenis van) roken van cannabis waren minder dan de helft omdat ze waarschijnlijk onder de WHO-referentiewaarden voor vruchtbaarheid vallen (Nassan et al., 2019).
In een cohort van 200 Zwitserse mannen werd gevonden dat de AEA-niveaus en het serum in de zaadvloeistof waren OAS niveaus waren omgekeerd gecorreleerd met de beweeglijkheid van het sperma tijdens het sperma ERWT was positief gekoppeld aan de spermaconcentratie. Bovendien, OAS en ERWT in zaadvloeistof werden geassocieerd met een betere spermamorfologie. Interessant is dat de concentraties hetzelfde zijn endocannabinoïden gemeten in zowel bloed als sperma waren niet gecorreleerd en de aanwezigheid van THC metabolieten bij sommige individuen waren gekoppeld aan lagere concentraties van endocannabinoïden (Zufferey et al., 2020).
In het sperma van sommige, maar niet alle, chronische cannabisgebruikers THC kan worden gedetecteerd, wat aantoont dat THC kan de bloedtesticulaire barrière passeren. Wel sperma THC niveaus waren slechts matig gecorreleerd met serum THC en niet gecorreleerd met urine cannabinoïde niveaus of spermaconcentratie / motiliteit / morfologie (Lee et al., 2020).

Literatuur:
Alagbonsi, IA en Olayaki, LA (2018). Melatonine verzwakt door Δ9-tetrahydrocannabinol geïnduceerde vermindering van de beweeglijkheid van het sperma van ratten en kinematica in vitro. Reprod. Toxicol. Elmsford N.
Alagbonsi, AI, Olayaki, LA, Abdulrahim, HA, Adetona, TS en Akinyemi, GT (2019). cannabinoïde-deficiënte Benin republiek hennep (Cannabis sativa L.) verbetert de spermaparameters door prolactine te verminderen en de antioxidantstatus te verbeteren. BMC-aanvulling. Altern. Med. 19, 132.
Alagbonsi, IA, Olayaki, LA en Salman, TM (2016). Melatonine en vitamine C verergeren door cannabis sativa veroorzaakte testiculaire schade wanneer ze afzonderlijk worden toegediend, maar verbeteren ze wanneer ze worden gecombineerd bij ratten. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 27, 277–287.
Carvalho, RK, Souza, MR, Santos, ML, Guimarães, FS, Pobbe, RLH, Andersen, ML en Mazaro-Costa, R. (2018a). Chronische blootstelling aan cannabidiol bevordert functionele beperkingen in seksueel gedrag en vruchtbaarheid van mannelijke muizen. Reprod. Toxicol. Elmsford N.
Carvalho, RK, Santos, ML, Souza, MR, Rocha, TL, Guimarães, FS, Anselmo-Franci, JA en Mazaro-Costa, R. (2018b). Chronische blootstelling aan cannabidiol veroorzaakt reproductietoxiciteit bij mannelijke Zwitserse muizen. J. Appl. Toxicol. JAT.
Carvalho, RK, Andersen, ML en Mazaro-Costa, R. (2019). De effecten van cannabidiol op het mannelijke voortplantingssysteem: een literatuuroverzicht. J. Appl. Toxicol. JAT.
Chioccarelli, T., Manfrevola, F., Porreca, V., Fasano, S., Altucci, L., Pierantoni, R. en Cobellis, G. (2020). De cannabinoïde receptor CB1 Stabiliseert de condensatiestatus van spermachromatine tijdens epididymale transitie door de vorming van disulfidebindingen te bevorderen. Int. J. Mol. Sci. 21.
Eubler, K., Herrmann, C., Tiefenbacher, A., Köhn, F.-M., Schwarzer, JU, Kunz, L., en Mayerhofer, A. (2018). Ca2 + -signalering en IL-8-uitscheiding in humane testiculaire peritubulaire cellen betrekken het kationkanaal TRPV2​ Int. J. Mol. Sci. 19.
Francou, MM, Girlea, JL, De Juan, A., Ten, J., Bernabeu, R., en De Juan, J. (2017). De beweeglijkheid, capaciteit en acrosoomreactie van menselijk sperma worden verminderd door 2-arachidonoylglycerol endocannabinoïde​ Histol. Histopathol. 11911.
Hazem, NM, Zalata, A., Elghobary, M., Comhaire, F. en Elabbasy, LM (2020). Evaluatie van cannabinoïde receptoren Type 1 en Type 2 mRNA-expressie bij volwassen versus onrijpe spermatozoa van vruchtbare en onvruchtbare mannen. Andrologia e13532.
Innocenzi, E., De Domenico, E., Ciccarone, F., Zampieri, M., Rossi, G., Cicconi, R., Bernardini, R., Mattei, M., en Grimaldi, P. (2019). Vaderlijke activering van CB2 cannabinoïde receptor verstoort de placenta en embryonale groei via een epigenetisch mechanisme. Sci. Rep. 9, 17034.
Kumar, P., Mohanty, TK, Kumaresan, A., Nag, P., Saraf, KK, Kumar, V., Lathika, S., Nayak, S. en Bhakat, M. (2017a). Incubatie van spermatozoa met anandamide voorafgaand aan cryoconservering vermindert de cryocapacitatie en verbetert de kwaliteit van het sperma na ontdooien in de waterbuffel (Bubalus bubalis). Anim. Reprod. Sci.
Kumar, V., Kumaresan, A., Kumar DS, P., Lathika, S., Nayak, S., Kishor Saraf, K., Nag BS, P., Chhillar, S., Kumar Datta, T., en Kumar Mohanty, T. (2017b). anandamide oefent een onderdrukkend effect uit op de binding van sperma aan eileiders CB1 receptoren in de waterbuffel (Bubalus bubalis). Anim. Reprod. Sci.
Kumar, V., Kumaresan, A., Nag, P., Kumar, P., Datta, TK, Baithalu, RK en Mohanty, TK (2018). Transcriptionele overvloed van type 1 endocannabinoïde receptor (CB1) en vetzuuramide hydrolase (FAAH) in spermatozoa van de stier: Relatie met veldvruchtbaarheid. Theriogenology 114, 252–257.
Lee, MS, Lanes, A., Ginsburg, ES en Fox, JH (2020). Delta-9 THC kan worden opgespoord en gekwantificeerd in het sperma van mannen die chronische gebruikers zijn van geïnhaleerde cannabis. J. Assist. Reprod. Genet.
López-Cardona, AP, Ibarra-Lecue, I., Laguna-Barraza, R., Pérez-Cerezales, S., Urigüen, L., Agirregoitia, N., Gutierrez-Adán, A., en Agirregoitia, E. ( 2018). Effect van chronisch THC toediening in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen, spermatozoa en in-vitrofertilisatie. Biochem. Pharmacol.
Martínez-León, E., Osycka-Salut, C., Signorelli, J., Kong, M., Morales, P., Pérez-Martínez, S., en Díaz, ES (2018). Fibronectine moduleert de endocannabinoïde systeem door de cAMP / PKA-route tijdens menselijke spermacapaciteit. Mol. Reprod. Dev.
Migliaccio, M., Ricci, G., Suglia, A., Manfrevola, F., Mackie, K., Fasano, S., Pierantoni, R., Chioccarelli, T., en Cobellis, G. (2018). Analyse van endocannabinoïde Systeem in rattentestis tijdens de eerste spermatogenetische golf. Voorkant. Endocrinol. 9, 269.
Miller, MR, Mannowetz, N., Iavarone, AT, Safavi, R., Gracheva, EO, Smith, JF, Hill, RZ, Bautista, DM, Kirichok, Y. en Lishko, PV (2016). Onconventioneel endocannabinoïde signalering regelt de activering van het sperma via het geslachtshormoon progesteron. Wetenschap.
Murphy, SK, Itchon-Ramos, N., Visco, Z., Huang, Z., Grenier, C., Schrott, R., Acharya, K., Boudreau, M.-H., Price, TM, Raburn, DJ, et al. (2018). cannabinoïde blootstelling en veranderde DNA-methylering in sperma van ratten en mensen. Epigenetica.
Nassan, FL, Arvizu, M., Mínguez-Alarcón, L., Williams, PL, Attaman, J., Petrozza, J., Hauser, R., Chavarro, J. en EARTH Study Team (2019). Het roken van marihuana en markers van de testisfunctie bij mannen uit een vruchtbaarheidscentrum. Brommen. Reprod. Oxf. Engl.
Nielsen, JE, Rolland, AD, Rajpert-De Meyts, E., Janfelt, C., Jørgensen, A., Winge, SB, Kristensen, DM, Juul, A., Chalmel, F., Jégou, B., et al. (2019). Karakterisering en lokalisatie van de endocannabinoïde systeemcomponenten in de volwassen menselijke testis. Sci. Rep. 9, 12866.
Ückert, S., la Croce, G., Bettiga, A., Albrecht, K., Buono, R., Benigni, F., Kuczyk, MA en Hedlund, P. (2017). Expressie en distributie van belangrijke eiwitten van de endocannabinoïde systeem in de menselijke zaadblaasjes. Andrologia.
Whan, LB, West, MCL, McClure, N. en Lewis, SEM (2006). Effecten van delta-9-tetrahydrocannabinol, het primaire psychoactieve middel cannabinoïde in marihuana, op de menselijke spermafunctie in vitro. Fertil. Steriel. 85, 653-660.
Zufferey, F., Donzé, N., Rahban, R., Senn, A., Stettler, E., Rudaz, S., Nef, S. en Rossier, MF (2020). Sperma endocannabinoïden zijn gecorreleerd aan de kwaliteit van het sperma in een cohort van 200 jonge Zwitserse mannen. Andrologie.