Neonatale ontwikkeling
Dierstudies
Betrokkenheid van ECS
In gekweekte oligodendrocytvoorlopercellen, 2AG bleek de celproliferatie en differentiatie te verbeteren. Remming van DAGL, CB1 or CB2 verminderde celproliferatie terwijl CB1 en / of CB2 stimulatie of MAGL-remming verhoogde proliferatie (Gomez et al., 2015). Deze resultaten suggereren dat ECS fundamenteel betrokken is bij de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel en mogelijk ook bij het onderhoud / reparatie van het centrale zenuwstelsel.
Bij ratten de ontwikkelingseffecten van vroege postnatale blootstelling aan alcohol en CP-55,940 (een synthetisch THC analoog) getest. Zowel alcohol als CP verminderden de lichaamsgroei, vooral in combinatie, hoewel de cannabinoïde effect was slechts van korte duur. Developmental cannabinoïde blootstelling verhoogde de vroege motorische ontwikkeling, terwijl blootstelling aan alcohol de ontwikkeling vertraagde en proefpersonen die gecombineerde blootstelling kregen, verschilden niet van de controles op sommige maatregelen. Blootstelling aan alcohol verminderde motorische coördinatie later in het leven. In tegenstelling tot, cannabinoïde Blootstelling had op zichzelf geen significante invloed op de motorische coördinatie op lange termijn, maar verergerde wel alcoholgerelateerde stoornissen in de motorische coördinatie bij vrouwen. Deze resultaten suggereren dat cannabinoïde blootstelling kan niet alleen de ontwikkeling op zichzelf veranderen, maar kan ook de teratogene effecten van alcohol in specifieke gedragsdomeinen verergeren (Breit et al., 2019a). In een andere reeks experimenten vertoonden alcohol en CP, vooral in combinatie, verhoogde locomotorische activiteit in het open veld. Alcohol, maar niet CP verstoorde het ruimtelijk leren in het waterlabyrint en alleen CP verhoogde de tijd doorgebracht in de open arm van een verhoogd plus doolhof, wat wijst op een verminderde angst (Breit et al., 2019b). Aangezien de vroege postnatale periode bij ratten overeenkomt met het derde trimester van de zwangerschap bij de mens, suggereren deze onderzoeken dat alcoholgebruik in de late foetale ontwikkeling, vooral in combinatie met cannabinoïden kan de verdere ontwikkeling negatief beïnvloeden. Opgemerkt moet worden dat resultaten met CP niet noodzakelijk de effecten van weerspiegelen THC.
Bij muizen veroorzaakte postnatale blootstelling aan alcohol op dag 7 neurodegeneratie bij a CB1-afhankelijke manier, met verminderde β-catenine-signalering (Subbanna en Basavarajappa, 2020).
Activering van CB1 receptor direct beïnvloed door actinepolymerisatie en stabiliteit via WAVE1 in groeikegels van ontwikkelende neuronen, wat leidt tot hun ineenstorting, evenals in synaptische stekels van volwassen neuronen, wat leidt tot hun terugtrekking. Bij volwassen muizen, CB1 receptoragonisten verzwakten activiteitsafhankelijke hermodellering van dendritische stekels in ruggenmergneuronen in vivo en onderdrukten inflammatoire pijn door het WAVE1-complex te reguleren. De resultaten suggereren een rol voor CB1 in neuronale netwerkvorming (Njoo et al., 2015).
In gekweekte hippocampale neuronen, CB1 remming, in een zeer vroeg ontwikkelingsstadium, heeft nog geen effect op de axonale groei CB1 activering kan het promoten. Daarentegen wordt de daaropvolgende dendritische groei belemmerd door CB1R-remming, die ook de ankyrinG-dichtheid bij de AIS vermindert. Bovendien laten onze gegevens een significante correlatie zien tussen vroege dendritische groei en ankyrinG-dichtheid. CB1R-remming in latere ontwikkelingsstadia nadat dendrieten zijn gevormd, vermindert echter alleen de accumulatie van ankyrineG aan de AIS (Tapia et al., 2017). De resultaten wijzen op een belangrijke rol voor CB1 in neuronale differentiatie.
Volwassen muizen met een tekort aan CB1 vertonen defecten in de vorming van somatosensorische cortexkaarten. Glutamaterge neuron-specifieke CB1 tekort en dubbel glutamaterge / GABAergic CB1 tekort leidt tot een groter septumgebied in vatveldkaarten, maar GABAergic CB1 deficiëntie veranderde de vorming van het vatveld niet (Hedrich et al., 2019), wat een rol suggereert voor CB1 signalering bij de ontwikkeling van sensorische cortex.
Het cerebellum van perinatale muizen vertoont dynamische en ruimtelijk beperkte expressie van CB1, prominent bij de geboorte in pontocerebellaire axonen, en later bij het migreren en differentiëren van anterieure vermis-granulaatcellen. Purkinje-cellen brengen DAGL en MAGL tot expressie en hebben vermoedelijk een rol bij het reguleren 2AG. CB1 deficiënte muizen vertonen stoornissen in door de kleine hersenen beïnvloedde fijnmotorische, maar niet grofmotorische gedragingen (Martinez et al., 2020), wat een rol suggereert voor CB1 in de ontwikkeling van de kleine hersenen.
Bij ratten werd gevonden dat testosteron de vermannelijking van de amygdala stimuleert, wat leidt tot meer mannelijk (ruwer) speelgedrag. Masculinisatie van Amygdala bevordert microgliale fagocytose van pasgeboren astrocyten. Dit proces wordt bemiddeld door 2AG activering van CB1 en CB2 in de kritieke periode van amygdala-ontwikkeling (VanRyzin et al., 2019), wat aangeeft dat het ECS een cruciale rol speelt in sekse-specifieke amygdala en gedragsontwikkeling.
Hoewel CB2 wordt uitgedrukt in hematopoëtische stamcellen en gedifferentieerde bloedcellen en speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem, suggereren knock-outonderzoeken bij muizen CB2 is grotendeels overbodig voor normale hematopoëse (Danner et al., 2019).
Plant cannabinoïden
Bij ratten geïnjecteerd met WIN55,212-2 (0.5 mg / kg sc) of THC (2 mg / kg sc) in de eerste 10 postnatale dagen vertraagt de opregulatie van KCC2 (waardoor de overstap van exciterende naar remmende GABAergische neurotransmissie wordt geïnduceerd) in een CB1-afhankelijke manier (Scheyer et al., 2019). Dit duidt op een ontwikkelingsstoornis, maar houd er rekening mee dat de doses voor menselijke maatstaven zeer hoog waren.
Bij 10 dagen oude muispups een enkele injectie THC (10 of 50 mg / kg, sc) verhoogd CB1 expressie in de pariëtale cortex en apoptotische factor Bax in de frontale cortex en verminderde neurotrofinereceptor TrkB in de hippocampus en frontale / pariëtale cortex. Vergelijkbare resultaten werden gevonden na injecties met paracetamol / paracetamol, wat een gedeelde route suggereert (Philippot et al., 2019). THC en paracetamol-injecties bij pups veroorzaakten beide veranderd volwassen gedrag. Hoewel deze resultaten beide suggereren THC en paracetamol kan bij pasgeborenen ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen veroorzaken, er moet worden opgemerkt dat de gebruikte doses voor menselijke maatstaven zeer hoog zijn. Interessant is dat ibuprofen de waargenomen ontwikkelingsstoornissen niet oproept THC en paracetamol (Philippot et al., 2016).
Embryonale blootstelling aan THC (3 mg / kg / dag ip vanaf embryonale dag 10 tot 17) leidt tot specifieke vermindering van CCK-positieve hippocampale interneuronen (mandcellen) bij mannelijke, maar niet vrouwelijke nakomelingen. Dit leidt tot veranderde hippocampale oscillaties in het stratum pyramidale (veranderde theta, verminderd gammavermogen en een vertraging van scherpe golfrimpels) en mannelijk-specifieke defecten in ruimtelijk en conceptueel leren (de Salas-Quiroga et al., 2020).
Literatuur:
Breit, KR, Zamudio, B. en Thomas, JD (2019a). Veranderde motorische ontwikkeling na late zwangerschapsalcohol en cannabinoïde blootstelling bij ratten. Neurotoxicol. Teratol.
Breit, KR, Zamudio, B. en Thomas, JD (2019b). De effecten van alcohol en cannabinoïde blootstelling tijdens de hersengroeispurt op gedragsontwikkeling bij ratten. Geboorteafwijkingen Res.
Danner, E., Hoffmann, F., Lee, S.-Y., Cordes, F., Orban, S., Dauber, K., Chudziak, D., Spohn, G., Wiercinska, E., Tast, B., et al. (2019). Bescheiden en niet-essentiële rollen van de endocannabinoïde systeem bij onvolwassen hematopoëse van muizen. Exp. Hematol.
Gomez, O., Sanchez-Rodriguez, MA, Ortega-Gutierrez, S., Vazquez-Villa, H., Guaza, C., Molina-Holgado, F., en Molina-Holgado, E. (2015). Een basale toon van 2-arachidonoylglycerol draagt bij aan de vroege proliferatie van oligodendrocyt-voorlopers door het activeren van fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) / AKT en het zoogdierdoel van Rapamycin (MTOR) -routes. J. Neuroimmune Pharmacol. Uit. J. Soc. NeuroImmune Pharmacol.
Hedrich, J., Angamo, EA, Conrad, A., Lutz, B., en Luhmann, HJ (2019). Celtype-specifieke impact van cannabinoïde receptorsignalering bij somatosensorische vatkaartvorming bij muizen. J. Comp. Neurol.
Martinez, LR, Black, KC, Webb, BT, Bell, A., Baygani, SK, Mier, TJ, Dominguez, L., Mackie, K. en Kalinovsky, A. (2020). Onderdelen van endocannabinoïde Het signaleringssysteem wordt uitgedrukt in het perinatale cerebellum van de muis en is vereist voor zijn normale ontwikkeling. ENeuro.
Njoo, C., Agarwal, N., Lutz, B., en Kuner, R. (2015). De cannabinoïde receptor CB1 Interageert met het WAVE1-complex en speelt een rol in actinedynamica en structurele plasticiteit in neuronen. PLoS Biol. 13, e1002286.
Philippot, G., Nyberg, F., Gordh, T., Fredriksson, A., en Viberg, H. (2016). Blootstelling op korte termijn en gevolgen op lange termijn van neonatale blootstelling aan Δ (9) -tetrahydrocannabinol (THC) en ibuprofen bij muizen. Gedrag. Brain Res.
Philippot, G., Forsberg, E., Tahan, C., Viberg, H. en Fredriksson, R. (2019). Een enkele δ9-tetrahydrocannabinol (THC) Dosis tijdens hersenontwikkeling beïnvloedt markers van neurotrofie, oxidatieve stress en apoptose. Voorkant. Pharmacol. 10, 1156.
de Salas-Quiroga, A., García-Rincón, D., Gómez-Domínguez, D., Valero, M., Simón-Sánchez, S., Paraíso-Luna, J., Aguareles, J., Pujadas, M. Muguruza, C., Callado, LF, et al. (2020). Hippocampale interneuronopathie op lange termijn veroorzaakt seksdimorfe ruimtelijke geheugenstoornissen veroorzaakt door prenatale THC blootstelling. Neuropsychopharmacol. Uit. Publ. Ben. Coll. Neuropsychopharmacol.
Scheyer, AF, Borsoi, M., Wager-Miller, J., Pelissier-Alicot, A.-L., Murphy, MN, Mackie, K. en Manzoni, OJJ (2019). cannabinoïde Blootstelling via lactatie bij ratten verstoort de perinatale programmering van het gamma-aminoboterzuur-traject en selecteert vroege levensgedrag. Biol. Psychiatrie.
Subbanna, S. en Basavarajappa, BS (2020). Postnatale door ethanol geïnduceerde neurodegeneratie omvat CB1R-gemedieerde β-cateninedegradatie bij neonatale muizen. Brain Sci. 10.
Tapia, M., Dominguez, A., Zhang, W., Del Puerto, A., Ciorraga, M., Benitez, MJ, Guaza, C., en Garrido, JJ (2017). cannabinoïde Receptoren moduleren neuronale morfologie en ankyrine-dichtheid bij het initiële segment van Axon. Voorkant. Cel. Neurosci. 11, 5.
VanRyzin, JW, Marquardt, AE, Argue, KJ, Vecchiarelli, HA, Ashton, SE, Arambula, SE, Hill, MN en McCarthy, MM (2019). Microgliale fagocytose van pasgeboren cellen wordt veroorzaakt door endocannabinoïden en beeldhouwt sekseverschillen in Juvenile Rat Social Play. Neuron.