DAGL is verantwoordelijk voor de biosynthese van 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
DAGLα wordt meestal uitgedrukt op postsynaptische neuronen, met een hogere aanwezigheid in het cerebellum (Baggelaar et al., 2017), terwijl DAGLβ meestal tot expressie wordt gebracht op microglia en macrofagen. DAGL neemt ook deel aan de differentiatie van oligodendrocyten (Gomez et al., 2010).
Zebravis DAGLα knockdown-experimenten toonden aan dat 2-AG axonvorming moduleert in de middenhersenen en achterhersenen, wat suggereert dat het een rol speelt bij de controle van zicht en beweging (Martella et al., 2016).
Remming van DAGL verminderde de beweging van neuroblasten in de rostrale migratiestoom en wanneer deze in beweging waren, bewogen ze zich in willekeurige richtingen. Dit effect werd gemedieerd door 2-AG en CB1 receptoren en heeft belangrijke implicaties voor het begrip van CZS-ontwikkeling (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).
Nox-geïnduceerde oxyradicale stress lokte de activering van DAGLβ in vitro uit, waardoor de biosynthese van 2-AG werd verhoogd (Matthews et al., 2016). DAGLβ moduleert pro-inflammatoire signaalcascades en de remming ervan verminderde nociceptief gedrag in modellen van neuropathische en inflammatoire pijn (Wilkerson et al., 2016).
DAGL moduleert hersenlipidenzenders zoals endocannabinoïdeneicosanoïden en diacylglycerolen. Deze lipidesignalering moduleert synaptische plasticiteit, neuroinflammatie en gedrag gerelateerd aan pijn, emoties en verslavingen (Ogasawara et al., 2016). Remming van DAGL vermindert zowel 2-AG-niveaus als synaptische plasticiteit in de hippocampus van muizen, wat suggereert dat on-demand 2-AG-biosynthese retrograde signalering moduleert (Baggelaar et al., 2015). DAGL is in verschillende onderzoeken in verband gebracht met synaptische plasticiteit en retrograde signalering (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
DAGL verhoogde de levensduur en verminderde oxidatieve stress bij Drosophila en C. elegans door middel van TOR-modulatie (Lin et al., 2014). DAGL-modulatie is ook in verband gebracht met leeftijdsprocessen in andere onderzoeken (Gaveglio, Pascual, Giusto, & Pasquaré, 2016; Goncalves et al., 2008; Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2014, 2013; Pasquaré, Gaveglio, & Giusto , 2009)
Blootstelling aan nicotine bij ratten verhoogde de biosynthese van 2-AG in het ventrale tegmentale gebied (VTA). 2-AG vermindert GABA-signalering, verhoogt de VTA-gevoeligheid voor nicotine en verhoogt de sensibilisatie van DA-afgifte in de nucleus accumbens. Remming van DAGL herstelde GABA-signalering in de VTA, waardoor DAGL een interessant doelwit werd om verslavingen te behandelen (Buczynski et al., 2016). In dezelfde lijn, Morfine terugtrekking verhoogde de DAGLα-expressie in nucleus accumbens van de rat en verhoogde door depolarisatie geïnduceerde onderdrukking van remming, wat suggereert dat 2-AG dit proces bemiddelt (Wang et al., 2016). Bovendien vond een studie die de effecten van cocaïne in orexine-neuronen testte, zeer vergelijkbare resultaten (Tung et al., 2016).
DAGL-remmers zijn voorgesteld om metabole stoornissen te behandelen als gevolg van hun effecten op de CB1 receptor via 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). DAGL-remmers kunnen door vasten geïnduceerde hervoeding van muizen voorkomen, en vertonen een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel als CB1 inverse agonisten (Deng et al., 2017). Er zijn andere onderzoeken die DAGL- en 2-AG-activiteit koppelen aan eetstoornissen (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). Ook doet DAGL-remming de effecten op voedselopname en snelle oogbewegingen bij ratten terugdraaien, veroorzaakt door de stimulatie protease geactiveerde receptor 1 (PPAR-1) in de laterale hypothalamus. Dit suggereert synergetische acties tussen PAR1 en 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras en Prospéro-García, 2014).
DAGL en NAPE worden gedownreguleerd, terwijl MAGL en FAAH opgereguleerd worden bij personen die een eerste aflevering van psychose (Bioque et al., 2013).
DAGLα wordt tot expressie gebracht in het enterisch zenuwstelsel inclusief het maag-darmkanaal. Genetisch geconstipeerde muizen en CB1 deficiënte muizen keerden hun symptomen van langzame gastro-intestinale motiliteit, darmcontractiliteit en constipatie na DAGLa-remming om. Deze effecten werden gemedieerd door 2-AG en CB1 receptoren (Bashashati et al., 2015).
DAGLα knockout-muizen vertoonden een vermindering van 80% van 2-AG, vermindering van AEA en toegenomen angst en angst reacties (Jenniches et al., 2016).
DAGL verminderde zijn activiteit onder de aanwezigheid van Aβ1-40 oligomeren, wat leidt tot lagere niveaus van 2-AG, die kunnen worden geassocieerd met AD-progressie (Pascual, Gaveglio, Giusto & Pasquaré, 2017).
Referenties:
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). Sterk selectieve, omkeerbare remmer geïdentificeerd door vergelijkende chemoproteomica moduleert diacylglycerol lipase-activiteit in neuronen. Tijdschrift van de American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Baggelaar, MP, van Esbroeck, ACM, van Rooden, EJ, Florea, BI, Overkleeft, HS, Marsicano, G., ... van der Stelt, M. (2017). Chemical Proteomics Maps Brain Region Specifieke activiteit van endocannabinoïde Hydrolasen. ACS Chemical Biology, 12(3), 852-861. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b01052
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Remmende endocannabinoïde biosynthese: een nieuwe benadering van de behandeling van constipatie. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M., en Skrzydlewska, E. (2016). Metabolisme van endocannabinoïden. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (online), 70(0), 830-843.
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... FLAMM-PEPs-onderzoek - Centro de Investigación & Biome'dica en Red de Salud Mental. (2013). perifeer endocannabinoïde systeemdysregulatie in eerste aflevering psychose. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). Een nieuwe fluorfosfonaatremmer van de biosynthese van de endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol met potentieel anti-zwaarlijvigheid effecten. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerol-lipase remt VTA dopamine-neuronen tijdens chronische blootstelling aan nicotine. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazol-ureasewerking als diacylglycerollipaseremmers en voorkomen vasten-geïnduceerde hervoeding. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Invloed van vetopname via de voeding op de endocannabinoïde systeem in magere en zwaarlijvige onderwerpen. zwaarlijvigheid, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Verlies van retrograde endocannabinoïde signalering en verminderde volwassen neurogenese in diacylglycerol lipase knock-out muizen. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gaveglio, VL, Pascual, AC, Giusto, NM en Pasquaré, SJ (2016). Leeftijdsgerelateerde veranderingen in retinoïsche, docosahexaeen- en arachidonzuurmodulatie in nucleair lipidenmetabolisme. Archieven voor biochemie en biofysica, 604, 121-127. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.06.017
Gomez, O., Arevalo-Martin, A., Garcia-Ovejero, D., Ortega-Gutierrez, S., Cisneros, JA, Almazan, G., ... Molina-Holgado, E. (2010). De constitutieve productie van de endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol neemt deel aan oligodendrocytdifferentiatie. glia, 58(16), 1913-1927. https://doi.org/10.1002/glia.21061
Goncalves, MB, Suetterlin, P., Yip, P., Molina-Holgado, F., Walker, DJ, Oudin, MJ, ... Doherty, P. (2008). Een diacylglycerol lipase-CB2 cannabinoïde pathway reguleert de volwassen subventriculaire zone neurogenese op een leeftijdsafhankelijke manier. Moleculaire en cellulaire neurowetenschap, 38(4), 526-536. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2008.05.001
Janssen, FJ, & van der Stelt, M. (2016). Remmers van diacylglycerol lipasen bij neurodegeneratieve en stofwisselingsstoornissen. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). angst, Stress en angstrespons bij muizen met verminderd endocannabinoïde Levels. Biologische Psychiatrie, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lin, Y.-H., Chen, Y.-C., Kao, T.-Y., Lin, Y.-C., Hsu, T.-E., Wu, Y.-C., ... Wang , H.-D. (2014). Diacylglycerol-lipase reguleert de levensduur en oxidatieve stressrespons door omgekeerd het moduleren van TOR-signalering in Drosophila en C. elegans. Verouderende cel, 13(4), 755-764. https://doi.org/10.1111/acel.12232
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). De endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol is verantwoordelijk voor de langzame zelfinhibitie in neocorticale interneuronen. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Belangrijke rol van endocannabinoïde signalering bij de ontwikkeling van functionele visie en voortbeweging bij de zebravis. Het FASEB-dagboek, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Oxyradicale stress verhoogt de biosynthese van 2-arachidonoylglycerol: betrokkenheid van NADPH-oxidase. American Journal of Physiology - Cell Physiology, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Snelle en grondige herbedrading van hersenzuidsignaleringsnetwerken door acute diacylglycerol-lipaseremming. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endocannabinoïden reguleren de migratie van subventriculaire zone-afgeleide neuroblasten in het postnatale brein. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-afhankelijk endocannabinoïde signalering: rollen in axonale pathfinding, synaptische plasticiteit en volwassen neurogenese. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (2014). cannabinoïde receptor-afhankelijk metabolisme van 2-arachidonoylglycerol tijdens veroudering. Experimentele gerontologie, 55, 134-142. https://doi.org/10.1016/j.exger.2014.04.008
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (s. F.). Het metabolisme van 2-arachidonoylglycerol wordt verschillend gemoduleerd door oligomere en fibrillaire conformaties van amyloïde bèta in synaptische uiteinden. Neurowetenschap leerprogramma. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.08.042
Pascual, AC, Gaveglio, Giusto, NM, en Pasquaré, SJ (2013). Veroudering wijzigt de enzymatische activiteiten die betrokken zijn bij het metabolisme van 2-arachidonoylglycerol. BioFactors, 39(2), 209-220. https://doi.org/10.1002/biof.1055
Pasquaré, SJ, Gaveglio, VL, en Giusto, NM (2009). Leeftijdsgerelateerde veranderingen in de metabolisering van fosfatidinezuur in synaptosomen van de hersenschors van de rat. Archieven voor biochemie en biofysica, 488(2), 121-129.
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE, en Prospéro-García, O. (2014). 2-Arachidonoylglycerol in de laterale hypothalamus verbetert de verminderde slaap bij volwassen ratten die zijn onderworpen aan maternale scheiding. Neuroreport, 25(18), 1437-1441. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000287
Subbanna, S., Psychoyos, D., Xie, S., en Basavarajappa, BS (2015). Postnatale blootstelling aan ethanol verandert de niveaus van 2-arachidonylglycerol-metaboliserende enzymen en farmacologische remming van monoacylglycerol-lipase veroorzaakt geen neurodegeneratie bij neonatale muizen. Journal of Neurochemistry, 134(2), 276-287. https://doi.org/10.1111/jnc.13120
Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Orexinen dragen bij aan de terugval door stress-geïnduceerde cocaïne-terugval door endocannabinoïde-gemedieerde disinhibitie van dopaminerge neuronen. Nature Communications, 712199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). De endocannabinoïde systeem regelt de synaptische overdracht in nucleus accumbens door de DAGL-α-expressie na korte termijn te verhogen Morfine terugtrekking. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Diacylglycerol lipase β-remming keert het nociceptieve gedrag om in muismodellen van inflammatoire en neuropathische pijn. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptische diacylglycerol lipase bemiddelt retrograde endocannabinoïde onderdrukking van remming in de prefrontale cortex van de muis. The Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Regionale effecten van endocannabinoïde, BDNF- en FGF-receptorsignalering op motiliteit en geleiding van neuroblast langs de rostrale migratiestroom. Moleculaire en cellulaire neurowetenschappen, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
