MAGL-remmers toonden potentiële therapeutische actie om te behandelen kanker, neurodegeneratieve ziekten, ischemische verwondingen, ontsteking, pijn, Angst, misselijkheid en ontwenningsverschijnselen (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013).

Blootstelling aan nicotine bij ratten verhoogde de biosynthese van 2-AG in het ventrale tegmentale gebied (VTA). 2-AG vermindert GABA-signalering, verhoogt de VTA-gevoeligheid voor nicotine en verhoogt de sensibilisatie van DA-afgifte in de nucleus accumbens. Remming van DAGL herstelde GABA-signalering in de VTA, waardoor DAGL een interessant doelwit werd om verslavingen te behandelen (Buczynski et al., 2016). Volgens dezelfde lijn verhoogde morfineonttrekking de DAGLα-expressie in de nucleus accumbens van de rat en verhoogde de door depolarisatie geïnduceerde onderdrukking van remming, wat suggereert dat 2-AG dit proces bemiddelt (Wang et al., 2016). Bovendien vond een studie die de effecten van cocaïne in orexine-neuronen testte, zeer vergelijkbare resultaten (Tung et al., 2016).

CB1 is de meest voorkomende aan G-proteïne gekoppelde receptor in de delen van de hersenen die het meest betrokken zijn bij verslavend gedrag, wat duidt op een verband. Ten minste één genetische variatie / polymorfisme in CB1 is gekoppeld aan verhoogde receptorbinding en verhoogde CB1-gemedieerde neuronale activering in de prefrontale cortex (Hutchison et al., 2008). Blootstelling aan alcohol verhoogt de activering van de nucleus accumbens, ventromediale prefrontale cortex, orbitofrontale cortex en ventrale tegmentale gebied en verhoogt de subjectieve waardering van alcohol. Een soortgelijk verband met het verslavingsrisico is gemeld voor de Mu-opioïde receptor die zwak THC bindt en dus als een cannabinoïde receptor kan worden beschouwd (Hutchison et al., 2008; Pertwee et al., 2010).

Post-mortem onderzoek suggereert dat, hoewel expressie niet wordt beïnvloed, CB1-receptoren hyperactief zijn in de caudate nucleus en hypoactief in het cerebellum van alcoholisten (Erdozain et al., 2015).

Het blokkeren van het beloningssignaal met CB1-antagonisten blokkeert dopaminerge signalering in de nucleus accumbens en vermindert de drang naar en consumptie van alcohol (referentie binnen: Hutchison et al., 2008).

In één onderzoek bij ratten verminderde chronische stimulatie van het endocannabinoïdesysteem (Anandamide) verslavend gedrag (zoeken naar cocaïne), wat een rol suggereert voor het endocannabinoïdesysteem bij het onderdrukken van verslaving (Chauvet et al., 2014).

Muizen die genetisch een tekort hebben aan CB2, drinken meer alcohol (en eten meer voedsel), wat suggereert dat CB2 een doelwit zou kunnen zijn voor de behandeling van verslaving (Pradier et al., 2015). 

Referenties:

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerol-lipase remt VTA dopamine-neuronen tijdens chronische blootstelling aan nicotine. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Chauvet, C., Nicolas, C., Thiriet, N., Lardeux, MV, Duranti, A., en Solinas, M. (2014). Chronische stimulatie van de toon van endogeen anandamide vermindert cue- en stress-geïnduceerde terugval bij ratten. Int. J. Neuropsychopharmacol. Uit. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipase is een therapeutisch doelwit voor Alzheimerziekte. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Erdozain, AM, Rubio, M., Meana, JJ, Fernández-Ruiz, J., en Callado, LF (2015). Veranderde CB1-receptorkoppeling aan G-eiwitten in de post-mortem caudate nucleus en cerebellum van alcoholische proefpersonen. J. Psychopharmacol. Oxf. Engl.

Hutchison, KE, Haughey, H., Niculescu, M., Schacht, J., Kaiser, A., Stitzel, J., Horton, WJ, en Filbey, F. (2008). De incentive van alcohol: de effecten van genetische varianten vertalen in CNR1. Boog. Gen. Psychiatry 65, 841-850.

Kohnz, R., en Nomura, DK (2014). Chemische benaderingen om het metabolisme en de signalering van het endocannabinoïde 2-AG en eicosanoïden. Beoordelingen van Chemical Society, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Mulvihill, MM en Nomura, DK (2013). Therapeutisch potentieel van monoacylglycerol-lipaseremmers. Levenswetenschappen, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Pertwee, RG, Howlett, AC, Abood, ME, Alexander, SPH, Di Marzo, V., Elphick, MR, Greasley, PJ, Hansen, HS, Kunos, G., Mackie, K., et al. (2010). Internationale Unie voor basis- en klinische farmacologie. LXXIX. Cannabinoïde receptoren en hun liganden: verder dan CBΌ en CB΍. Pharmacol. Rev. 62, 588-631.

Pradier, B., Erxlebe, E., Markert, A., en Rácz, I. (2015). Interactie van cannabinoïde receptor 2 en sociale omgeving moduleert chronische alcoholconsumptie. Gedrag. Brain Res. 287, 163-171.

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Orexinen dragen bij aan de terugval door stress-geïnduceerde cocaïne-terugval door endocannabinoïde-gemedieerde disinhibitie van dopaminerge neuronen. Nature Communications, 712199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). De endocannabinoïde systeem regelt de synaptische overdracht in nucleus accumbens door de DAGL-α-expressie na korte termijn te verhogen morfine terugtrekking. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969