Angst

Horizontale tabbladen

Introductie

cannabinoïden speel een ambigue rol in angst: afhankelijk van de omstandigheden THC kan bevorderen of onderdrukken angst maar CBD is anxiolytisch en werkt daarmee potentiële anxiogene effecten van THC.

Alternatieve namen

Spanning

Groep

Wiki-toegang

Horizontale tabbladen

fytocannabinoïden

endocannabinoïden

receptoren

Enzymen

terpenen

Rechtsboven

Recept advies

Klinisch bewijs suggereert in de eerste plaats CBD om therapeutisch te zijn in de behandeling van angst maar THC kan ook effectief zijn (hoewel THC kan ook ontlokken angst).

Volg generiek receptadvies.

Houd er rekening mee dat, op basis van preklinisch en / of klinisch onderzoek, dit receptadvies uitsluitend bedoeld is als richtlijn om artsen te helpen bij het bepalen van het juiste recept. We zijn van plan ons receptadvies voortdurend bij te werken op basis van feedback van patiënten en / of experts. Als u informatie heeft dat dit receptadvies onnauwkeurig, onvolledig of verouderd is, neem dan contact met ons op hier.

Gerelateerde aandoeningen

Vergelijkbare gegevens

Horizontale tabbladen

Literatuur Discussie

CBD:

Bij ratten, CBD rechtstreeks geïnjecteerd in de dorsale hippocampus (10-30 pmol) verminderde consolidatie van angstgeheugen bij toediening onmiddellijk of een uur na conditionering van de angst, maar niet 3 uur na conditionering. Het onmiddellijke effect van CBD was volledig geblokkeerd door CB1 en CB2 antagonisten, gedeeltelijk geblokkeerd door 5-HT1A en A2A-antagonisten en onveranderd door PPARg-antagonisten. Na een uur werd het effect alleen geblokkeerd door PPARg-antagonisten. FAAH-remming blokkeerde angstconsolidatie wanneer het onmiddellijk werd toegepast, maar niet na een uur (Raymundi et al., 2019). De resultaten suggereren dan CBD kan de consolidatie van het angstgeheugen verminderen tot een uur na conditionering, ten minste gedeeltelijk via AEA, op een tijdsafhankelijke manier gemedieerd via CB1, CB2 en PPARg, en tot op zekere hoogte via 5-HT1A en A2A-receptoren. Vergelijkbare resultaten werden verkregen met intraperitoneale injectie van 3 tot 30 mg / kg CBD (Stern et al., 2017).

Soortgelijke CBD, THC (0.3-10 mg / kg intraperitoneaal) kan ook de consolidatie van het angstgeheugen verstoren. Bovendien, in subeffectieve doses, de combinatie van CBD en THC (10: 1) zou het behoud van angstherinneringen kunnen verzwakken, wat suggereert dat deze combinatie kan worden gebruikt om te verminderen angst zonder psychotrope effecten op te wekken (Stern et al., 2015).

Bij een vergelijkbaar experiment bij ratten is het effect van oraal CBD (50 mg / kg), THC (5 of 50 mg / kg) en achtergrondmateriaal (restextract na isolatie van THC en CBD, 21.5 of 43 mg / kg) op reconsolidatie van het angstgeheugen werd alleen of in combinatie getest. CBD, toegediend onmiddellijk na contextuele herinnering, aanzienlijk en aanhoudend (ten minste 7 dagen) verminderde reconsolidatie van angstgeheugen. Interessant genoeg had achtergrondmateriaal hetzelfde effect. THC aan de andere kant verminderde alleen de consolidatie van het angstgeheugen in combinatie met een van beide CBD of achtergrondmateriaal (Murkar et al., 2019), wat een significant entourage-effect suggereert op angst.

In een ander stress-experiment bij ratten, intraperitoneale toediening van THC (1 mg / kg) bleek tijdens CBD (5 mg / kg) en CBDA (0.1 tot 100 mg / kg) bleken anxiolytisch te zijn, hoewel ze de anxiogene respons daarop niet konden veranderen THC (Rock et al., 2017). Vooral de lage effectieve dosis van CBDA is verrassend.

Bij door streptozotocine geïnduceerde diabetische ratten, intraperitoneale toediening van 30 mg / kg CBD had zowel antidepressieve als anxiolytische effecten. Terwijl de antidepressieve effecten werden geblokkeerd CB1, CB2 en 5-HT1A antagonisten, de anxiolytische effecten werden alleen geblokkeerd door CB1 en 5-HT1A antagonisten. CBD had ook een positief effect op de glycemische controle en dat was CB2-afhankelijk (Chaves et al., 2021).

In een ander experiment met ratten intraperitoneale injectie van CBD (10 mg / kg) versterkte het uitsterven van angst wanneer de conditioneringsstimulus sterk was (6 voetschokken) maar verminderde het uitsterven van angst wanneer de stimulus relatief zwak was (2 voetschokken) (Song et al., 2016), wat het effect suggereert van CBD kan afhankelijk zijn van het stressniveau.

Bij spontaan hypertensieve ratten een lage dosis van 1 mg / kg intraperitoneaal CBD verhoogde sociale interactie (Almeida et al., 2013), wat duidt op een anxiolytisch effect. Interessant genoeg vond dezelfde studie dat CBD was niet antipsychotisch bij doses tot 60 mg / kg.

Bij ratten, directe injectie van 100 nmol CBD in de ventromediale hypothalamus verminderde paniekaanval-achtig gedrag (geïnduceerd door lokale injectie van NMDA) en onvoorwaardelijke door angst geïnduceerde anti-nociceptie in een CB1-afhankelijke manier (Khan et al., 2020).

Bij ratten, directe injectie van 5 mg CBD naar de substantia nigra onderdrukt aversief / angstig gedrag geïnduceerd door GABAergische blokkade in de superieure colliculus in een CB1-afhankelijke manier (da Silva et al., 2015).

Bij muizen 10 mg / kg CBD intraperitoneaal, toegediend 24 uur na conditionering van angst, onderbroken cued angst geheugenuitdrukking maar niet gegeneraliseerd angst-gerelateerd gedrag. Dezelfde dosis CBDA aan de andere kant verstoord gegeneraliseerd angst-gerelateerd gedrag maar geen uiting van angstgeheugen. Geen van beide CBD noch CBDA beïnvloed contextuele angstuitdrukking (Assareh et al., 2020).

Bij chronisch gestreste muizen, gelijktijdige chronische toediening van 30 mg / kg CBD was anxiolytisch door het verminderen van FAAH-activiteit (verhoging van AEA) en in a CB1 en CB2-afhankelijke manier. In aanvulling op, CBD voorkwam de door stress veroorzaakte afname van dendritische hermodellering en neurogenese (Fogaça et al., 2018).

In Xenopus-eicellen CBD bleek GABA-A-receptor-gemedieerde stromen tot 4-voudig te versterken bij sub-micromolaire concentraties (Bakas et al., 2017), wat ook kan helpen bij het verklaren van de anticonvulsieve en anxiolytische werking van CBD.

In een verhelderende recensie werd dat geconcludeerd CBD kan angstuitdrukking acuut verminderen en door de consolidatie van het angstgeheugen direct te verstoren via stimulatie van de 5-HT1A receptor en indirect via het stimuleren van AEA-actie op CB1 en CB2 en mogelijk adenosine-actie op A2A-receptoren (Lee et al., 2017). Terwijl CBD kan ook werken op receptoren zoals TRPV1, TRPA1, TRPV2, TRPM8, GPR55 of PPARg, worden deze effecten nog niet substantieel ondersteund door experimentele gegevens.

Een andere review concludeerde dat de anxiolytische effecten van CBD betrek de endocannabinoïde systeem en zijn afhankelijk van de gebruikte dosis (waarbij tussenliggende doses effectiever zijn dan lage of hoge doses), de leeftijd, het geslacht, de soort en de stam van het proefdier en dat er dus meer onderzoek nodig is naar het anxiolytische potentieel van CBD (García-Gutiérrez et al., 2020).

Andere:

GPR55 wordt in muizen gedownreguleerd na chronische beperkende spanning en de activering ervan wordt verminderd angst-achtig gedrag, waaronder ook PLC-PKC en RhoA-ROCK-routes (Shi et al., 2017)

MAGL-remmers toonden potentiële therapeutische actie om te behandelen kanker, neurodegeneratieve ziekten, ischemische verwondingen, ontsteking, pijn, angst, misselijkheid en ontwenningsverschijnselen (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)

DAGLα knockout-muizen vertoonden een vermindering van 80% van 2-AG, vermindering van AEA en toegenomen angst en angst reacties (Jenniches et al., 2016).

In spontaan hypertensieve ratten CBD bleek anxiolytische maar niet antipsychotische effecten te hebben (Almeida et al., 2013)

Literatuur:

Almeida, V., Levin, R., Peres, FF, Niigaki, ST, Calzavara, MB, Zuardi, AW, Hallak, JE, Crippa, JA en Abílio, VC (2013). Cannabidiol vertoont anxiolytische maar niet antipsychotische eigenschappen die zijn beoordeeld in de sociale interactietest. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 41, 30-35.

Assareh, N., Gururajan, A., Zhou, C., Luo, JL, Kevin, RC en Arnold, JC (2020). Cannabidiol verstoort de geconditioneerde angstuitdrukking en cannabidiolzuur vermindert het door trauma veroorzaakte letsel angst-gerelateerd gedrag bij muizen. Behav Pharmacol.

Bakas, T., van Nieuwenhuijzen, PS, Devenish, SO, McGregor, IS, Arnold, JC en Chebib, M. (2017). De directe acties van cannabidiol en 2-arachidonoylglycerol bij GABAA-receptoren. Pharmacol. Res. 119, 358-370.

Chaves, YC, Genaro, K., Crippa, JA, da Cunha, JM en Zanoveli, JM (2021). Cannabidiol induceert antidepressieve en anxiolytische effecten bij experimentele type 1 diabetische dieren door meerdere werkingsplaatsen. Metab Brain Dis.

Fogaça, MV, Campos, AC, Coelho, LD, Duman, RS en Guimarães, FS (2018). De anxiolytische effecten van cannabidiol bij chronisch gestreste muizen worden gemedieerd door de endocannabinoïde systeem: rol van neurogenese en dendritische remodellering. Neurofarmacologie 135, 22-33.

García-Gutiérrez, MS, Navarrete, F., Gasparyan, A., Austrich-Olivares, A., Sala, F., en Manzanares, J. (2020). Cannabidiol: een mogelijk nieuw alternatief voor de behandeling van angst, Depressieen psychotische stoornissen. Biomoleculen 101575.

Khan, AU, Falconi-Sobrinho, LL, Dos Anjos-Garcia, T., de Fátima Dos Santos Sampaio, M., de Souza Crippa, JA, Menescal-de-Oliveira, L., en Coimbra, NC (2020). Door cannabidiol geïnduceerde panicolytische effecten en door angst geïnduceerde antinociceptiestoornis: de rol van de CB1 receptor in de ventromediale hypothalamus. Psychofarmacologie (Berl.).

Lee, JLC, Bertoglio, LJ, Guimarães, FS en Stevenson, CW (2017). Cannabidiol-regulatie van emotie en emotionele geheugenverwerking: relevantie voor de behandeling angst-gerelateerde en middelenmisbruikstoornissen. Br. J. Pharmacol.

Murkar, A., Kent, P., Cayer, C., James, J., Durst, T., en Merali, Z. (2019). Cannabidiol en de rest van het plantenextract moduleren de effecten van Δ9-tetrahydrocannabinol op de reconsolidatie van angstgeheugen. Front Behav Neurosci 13174.

Raymundi, AM, da Silva, TR, Zampronio, AR, Guimarães, F. da S., Bertoglio, LJ en Stern, CAJ (2019). Een tijdsafhankelijke bijdrage van hippocampus CB1, CB2 en ppary receptoren voor door cannabidiol geïnduceerde verstoring van de consolidatie van angstgeheugen. Br. J. Pharmacol.

Rock, EM, Limebeer, CL, Petrie, GN, Williams, LA, Mechoulam, R., en Parker, LA (2017). Effect van eerdere voetschokstress en Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiolzuur en cannabidiol op angst-achtig reageren in de licht-donker-opkomsttest bij ratten. Psychofarmacologie (Berl.) 234, 2207-2217.

da Silva, JA, Biagioni, AF, Almada, RC, de Souza Crippa, JA, Cecílio Hallak, JE, Zuardi, AW, en Coimbra, NC (2015). Dissociatie tussen het panicolytische effect van cannabidiol micro-geïnjecteerd in de substantia nigra, pars reticulata en door angst geïnduceerde antinociceptie opgewekt door bicuculline toediening in diepe lagen van de superieure colliculus: de rol van CB1-cannabinoïde receptor in het ventrale mesencephalon. EUR. J. Pharmacol. 758, 153-163.

Song, C., Stevenson, CW, Guimaraes, FS en Lee, JLC (2016). Bidirectionele effecten van cannabidiol op het uitsterven van contextuele angstgeheugen. Front Pharmacol 7493.

Stern, CAJ, Gazarini, L., Vanvossen, AC, Zuardi, AW, Galve-Roperh, I., Guimaraes, FS, Takahashi, RN en Bertoglio, LJ (2015). Δ (9) -Tetrahydrocannabinol alleen en in combinatie met cannabidiol verminderen het angstgeheugen door verstoring van de consolidatie. Eur Neuropsychopharmacol.

Stern, CAJ, da Silva, TR, Raymundi, AM, de Souza, CP, Hiroaki-Sato, VA, Kato, L., Guimarães, FS, Andreatini, R., Takahashi, RN en Bertoglio, LJ (2017). Cannabidiol verstoort de consolidatie van specifieke en gegeneraliseerde angstherinneringen via de dorsale hippocampus CB1 en CB2 receptoren. Neurofarmacologie.

Almeida, V., Levin, R., Peres, FF, Niigaki, ST, Calzavara, MB, Zuardi, AW, Hallak, JE, Crippa, JA en Abílio, VC (2013). Cannabidiol vertoont anxiolytische maar niet antipsychotische eigenschappen die zijn beoordeeld in de sociale interactietest. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 41, 30-35.

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipase is een therapeutisch doelwit voor Alzheimerziekte. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). angst, Stress en angstrespons bij muizen met verminderd endocannabinoïde Levels. Biologische Psychiatrie, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033

Kohnz, R., en Nomura, DK (2014). Chemische benaderingen om het metabolisme en de signalering van het endocannabinoïde 2-AG en eicosanoïden. Beoordelingen van Chemical Society, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Mulvihill, MM en Nomura, DK (2013). Therapeutisch potentieel van monoacylglycerol-lipaseremmers. Levenswetenschappen, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Shi, Q.-X., Yang, L.-K., Shi, W.-L., Wang, L., Zhou, S.-M., Guan, S.-Y., ... Yang, Q. (2017). De roman cannabinoïde receptor GPR55 bemiddelt anxiolytisch-achtige effecten in de mediale orbitale cortex van muizen met acute stress. Moleculaire hersenen, 10(1), 38. https://doi.org/10.1186/s13041-017-0318-7

Clinical Trials

In een gerandomiseerde dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij patiënten met Social angst Stoornis orale toediening van 600 mg CBD (in een gelatinecapsule), 90 minuten voor een gesimuleerde openbare spreekproef (n = 12) werd vergeleken met placebo (n = 12) en gezonde controles (n = 12). Voorbehandeling met CBD aanzienlijk verminderd angst, cognitieve stoornissen en ongemak vergeleken met placebo, terwijl er geen significante verschillen werden gevonden met gezonde controles (Bergamaschi et al., 2011). In een andere experimentele opstelling vond dezelfde onderzoeksgroep ook een dosis van 400 mg oraal CBD te verminderen angst.

In een dubbelblinde studie met 37 18-19-jarige Japanse tieners met Social angst Wanordelijke toediening van cannabisolie met 300 mg CBD of placebo dagelijks gedurende 4 weken aanzienlijk verminderd angst (Masataka, 2019).

Bij 60 gezonde vrijwilligers (mannen en vrouwen, tussen 18 en 35 jaar) 300 mg (maar niet 100 of 900 mg) oraal CBD gegeven ± 150 minuten voor een openbare toespraak aanzienlijk verminderd angst scores vergeleken met placebo gemeten na de spreekbeurt (Zuardi et al., 2017), wat duidt op een dosisafhankelijk anxiolytisch effect van CBD.

In een dubbelblinde placebogecontroleerde studie met gezonde deelnemers is het effect van 32 mg CBD op het uitsterven van angst werd getest. CBD gegeven post-extinctie bleek de consolidatie van extinctie-leren te versterken, maar niet om het uitsterven zelf te beïnvloeden (Das et al., 2013).

In een grote casusreeks patiënten met angst (n = 47) of slaap (n = 25) problemen werden behandeld met dagelijkse capsules met daarin CBD gedurende minimaal een maand. De overgrote meerderheid van de patiënten kreeg 25 mg / dag, waarbij sommige patiënten 50 of 75 mg kregen en één patiënt 175 mg / dag. Patiënten met angst slikten hun capsule na het ontbijt, terwijl patiënten met slaapproblemen hun capsule na het eten innamen. Bij de eerste maandelijkse beoordeling na de start van CBD behandeling ervoer 79.2% (57/72) en 66.7% (48/72) van alle patiënten een verbetering in angst en slapen, respectievelijk; 15.3% (11/72) en 25.0% (18/72) ervoeren verslechterende symptomen in angst en slapen, respectievelijk. Twee maanden na de start van CBD behandeling meldden 78.1% (32/41) en 56.1% (23/41) van de patiënten verbetering in angst en slapen, vergeleken met het vorige maandelijkse bezoek; opnieuw rapporteerde respectievelijk 19.5% (8/41) en 26.8% (11/41) verslechterende problemen in vergelijking met de voorgaande maand (Shannon et al., 2019). De resultaten geven dat aan CBD is effectiever in het verminderen angst dan bij het verbeteren van de slaap en hoewel het effectief is bij de meeste patiënten, CBD kan bij sommige patiënten zelfs contra-effectief zijn.

In een functionele neuroimaging-studie met 10 gezonde mannelijke vrijwilligers die 400 mg oraal kregen CBD of placebo, werd de regionale cerebrale bloedstroom gemeten met SPECT. In vergelijking met placebo, CBD significant verminderde activiteit in het linker amygdala-hippocampale complex dat zich uitstrekt tot in de hypothalamus en in de linker posterieure cingulaire gyrus terwijl de activiteit in de linker parahippocampale gyrus toeneemt, wat kan verklaren waarom CBD aanzienlijk verminderd subjectief angst en verhoogde mentale sedatie (Crippa et al., 2004) (Crippa et al., 2011).

In een dubbelblinde crossover-studie met 8 gezonde vrijwilligers, oraal CBD (1 mg / kg) kon blokkeren angst veroorzaakt door THC (0.5 mg / kg) (Zuardi et al., 1982). Vergelijkbare resultaten werden verkregen in een dubbelblind onderzoek met 40 gezonde mannen die 15-60 mg oraal innamen CBD was voldoende om de meeste anxiogene effecten van 30 mg te blokkeren THC (Karniol et al., 1974). Hoewel dit duidt op een anxiolytisch effect van CBD het kan niet worden uitgesloten dat dit te wijten is aan een direct antagonisme van de acties van THC.

In een observationeel onderzoek onder 670 mensen die cannabisbloemen inhaleren om agitatie tegen te gaan, angst en benadrukken het effect van verschillende soorten cannabis in 2306 sessies werd beoordeeld met de Releaf-app. Er is geconstateerd dat THC niveaus positief gecorreleerd met symptoomverlichting, specifiek voor angst terwijl CBD gebruik was niet gecorreleerd met veranderingen in symptoomintensiteit (Stith et al., 2020).

Bij gezonde vrijwilligers, THC, Maar niet CBD induceert angst, dysforie en psychotische symptomen (Martin-Santos et al., 2012).

THC werd aangetoond dat het het uitsterven van angst bij mensen versterkt (Rabinak et al., 2013).

De anxiolytische werking van CBD kan worden gemedieerd door de 5-HT1A receptor (Russo et al., 2005).

Literatuur:

Bergamaschi, MM, Queiroz, RHC, Chagas, MHN, de Oliveira, DCG, De Martinis, BS, Kapczinski, F., Quevedo, J., Roesler, R., Schröder, N., Nardi, AE, et al. (2011). Cannabidiol vermindert de angst veroorzaakt door gesimuleerd spreken in het openbaar bij behandelingsnaïeve patiënten met sociale fobie. Neuropsychopharmacology 36, 1219-1226.

Crippa, JA de S., Zuardi, AW, Garrido, GEJ, Wichert-Ana, L., Guarnieri, R., Ferrari, L., Azevedo-Marques, PM, Hallak, JEC, McGuire, PK en Filho Busatto, G. (2004). Effecten van cannabidiol (CBD) op regionale cerebrale doorbloeding. Neuropsychopharmacology 29, 417-426.

Crippa, JAS, Derenusson, GN, Ferrari, TB, Wichert-Ana, L., Duran, FL, Martin-Santos, R., Simões, MV, Bhattacharyya, S., Fusar-Poli, P., Atakan, Z. , et al. (2011). Neurale basis van anxiolytische effecten van cannabidiol (CBD) in gegeneraliseerde sociale angst stoornis: een voorlopig rapport. J Psychopharmacol 25, 121-130.

Das, RK, Kamboj, SK, Ramadas, M., Yogan, K., Gupta, V., Redman, E., Curran, HV, en Morgan, CJA (2013). Cannabidiol verbetert de consolidatie van expliciete angstdoving bij mensen. Psychopharmacology (Berl.) 226, 781-792.

Karniol, IG, Shirakawa, I., Kasinski, N., Pfeferman, A., en Carlini, EA (1974). Cannabidiol verstoort de effecten van Δ9-tetrahydrocannabinol bij de mens. European Journal of Pharmacology 28, 172-177.

Masataka, N. (2019). Anxiolytische effecten van herhaalde behandeling met cannabidiol bij tieners met sociale media angst Aandoeningen. Front Psychol 102466.

Shannon, S., Lewis, N., Lee, H., en Hughes, S. (2019). Cannabidiol in angst en slaap: een serie grote koffers. Perm J 23.

Stith, SS, Li, X., Diviant, JP, Brockelman, FC, Keeling, KS, Hall, B., en Vigil, JM (2020). De effectiviteit van geïnhaleerde cannabisbloem voor de behandeling van agitatie / prikkelbaarheid, angst, en veel voorkomende stress. J Cannabis Res 247.

Zuardi, AW, Shirakawa, I., Finkelfarb, E., en Karniol, IG (1982). Actie van cannabidiol op de angst en andere effecten geproduceerd door delta 9-THC bij normale onderwerpen. Psychofarmacologie (Berl.) 76, 245-250.

Zuardi, AW, Rodrigues, NP, Silva, AL, Bernardo, SA, Hallak, JEC, Guimarães, FS en Crippa, JAS (2017). Omgekeerde U-vormige dosis-responscurve van het analolytische effect van cannabidiol tijdens spreken in het openbaar in het echte leven. Front Pharmacol 8259.

Martin-Santos, R., Crippa, JA, Batalla, A., Bhattacharyya, S., Atakan, Z., Borgwardt, S., Allen, P., Seal, M., Langohr, K., Farré, M. , et al. (2012). Acute effecten van een enkele, orale dosis d9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD) toediening bij gezonde vrijwilligers. Curr. Pharm. Des. 18, 4966-4979.

Rabinak, CA, Angstadt, M., Sripada, CS, Abelson, JL, Liberzon, I., Milad, MR, en Phan, KL (2013). cannabinoïde faciliteren van het uitroeien van angstranen in mensen. Neurofarmacologie 64, 396-402.

Russo, EB, Burnett, A., Hall, B. en Parker, KK (2005). Agonistische eigenschappen van cannabidiol bij 5-HT1A receptoren. Neurochem. Res. 30, 1037-1043.