MAGL-remmers toonden potentiële therapeutische actie om te behandelen kanker, neurodegeneratieve ziekten, ischemische verwondingen, ontsteking, pijn, angst, misselijkheid en ontwenningsverschijnselen (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
endocannabinoïde systeem interacties
Monoacylglycerol lipase breekt 2-AG af en colocaliseert met CB1 receptoren in de hersenen (Savinainen, Saario, & Laitinen, 2012)
MAGL wordt uitgedrukt in neuronen en in astrocyten met verschillende functies in elk type cel. Het werkt als een hoge 2-AG-hydrolyser wanneer het wordt uitgedrukt in de eerste en het zet 2-AG om in prostaglandines wanneer het wordt uitgedrukt in de laatste (Viader et al., 2015)
MAGL, evenals het synthetiserende enzym DAGLα, zijn betrokken bij de ontwikkeling van het netvlies vanaf de vroege postnatale ontwikkeling tot de volwassenheid (Cécyre, Monette, Beudjekian, Casanova en Bouchard, 2014)
MAGL is tot overexpressie gebracht in de mens kanker cellen, moduleert tumorgroei en zou een prognostische indicator kunnen zijn voor hepatocellulair carcinoom (Nomura et al., 2010; Zhang et al., 2016; Zhu et al., 2016)
Overexpressie van MAGL in glutamaterge neuronen van de hippocampus van de muis verminderde de 2-AG-spiegels die door depolarisatie veroorzaakte suppressie van excitatie met angst-achtig gedrag dat eraan gekoppeld is (Guggenhuber et al., 2015)
Remming van MAGL verhoogt 2-AG in de hersenen en reduceert CB1 receptorexpressie die synaptische plasticiteit en leergedrag op lange termijn beïnvloedt (Griebel et al., 2015; Liu et al., 2016; Pan et al., 2011; Zhong et al., 2011)
MAGL-remming gaat insulineresistentie tegen zonder het voedselinname-gedrag bij dieren te verstoren (Taschler et al., 2011)
In tegenstelling tot FHHA-remming vermindert of remt langdurige MAGL-remming de analgetische eigenschappen die tolerantie veroorzaken en CB1 receptor desensibilisatie (Schlosburg et al., 2010)
Alzheimer's
Eén therapeutische indicatie voor CB2 is de stimulatie van Amyloïde P-plaqueverwijdering door macrofagen. Gelijkaardige effecten werden gezien 2AG en MAGL-remmers (Chen et al., 2012).
pijn
MAGL-remmers toonden potentiële therapeutische actie om te behandelen kanker, neurodegeneratieve ziekten, ischemische verwondingen, ontsteking, pijn, Angst, misselijkheid en ontwenningsverschijnselen (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
van de alvleesklier kanker
Bij menselijke patiënten, hoog CB1 expressie in de pancreas kanker cellen was geassocieerd met verminderde overleving. Evenzo lage niveaus van endocannabinoïdeafbraak enzym FAAH en MAGL waren geassocieerd met verminderde overleving. Interessant, anandamide en 2AG niveaus waren onveranderd in de pancreas kanker. Eindelijk, in tegenstelling tot CB1 uitdrukking in kanker cellen, laag CB1 in zenuwweefsel was geassocieerd met toegenomen kanker pijn, maar ook verhoogde overleving (Michalski et al., 2008). De mechanistische waarde van deze correlaties moet nog worden opgehelderd
psychose en schizofrenie
DAGL en NAPE worden gedownreguleerd, terwijl MAGL en FAAH opgereguleerd worden bij personen die een eerste aflevering van psychose (Bioque et al., 2013).
Referenties:
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... FLAMM-PEPs-onderzoek - Centro de Investigación & Biome'dica en Red de Salud Mental. (2013). perifeer endocannabinoïde systeemdysregulatie in eerste aflevering Psychose. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Cécyre, B., Monette, M., Beudjekian, L., Casanova, C., & Bouchard, J.-F. (2014). Lokalisatie van diacylglycerol lipase alfa en monoacylglycerol lipase tijdens postnatale ontwikkeling van het netvlies van de rat. Grenzen in de neuroanatomie, 8. https://doi.org/10.3389/fnana.2014.00150
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipase is een therapeutisch doelwit voor Alzheimerziekte. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
Griebel, G., Pichat, P., Beeské, S., Leroy, T., Redon, N., Jacquet, A., ... Escoubet, J. (2015). Selectieve blokkade van de hydrolyse van de endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol beïnvloedt de leer- en geheugenprestaties tijdens het produceren van antinociceptieve activiteit bij knaagdieren. Wetenschappelijke rapporten, 5. https://doi.org/10.1038/srep07642
Guggenhuber, S., Romo-Parra, H., Bindila, L., Leschik, J., Lomazzo, E., Remmers, F., ... Lutz, B. (2015). Verminderde 2-AG-signalering in hippocampale glutamaterge neuronen: verergering van angst-Geoordeeld gedrag en ongewijzigde gevoeligheid voor aanvallen. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(2). https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv091
Kohnz, R., en Nomura, DK (2014). Chemische benaderingen om het metabolisme en de signalering van het endocannabinoïde 2-AG en eicosanoïden. Beoordelingen van Chemical Society, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a
Liu, X., Chen, Y., Vickstrom, CR, Li, Y., Viader, A., Cravatt, BF, & Liu, Q. (2016). Gecoördineerde regulering van endocannabinoïde-gemedieerde retrograde synaptische onderdrukking in het cerebellum door neuronale en astrocytische monoacylglycerol lipase. Wetenschappelijke rapporten, 6. https://doi.org/10.1038/srep35829
Michalski, CW, Oti, FE, Erkan, M., Sauliunaite, D., Bergmann, F., Pacher, P., Batkai, S., Müller, MW, Giese, NA, Friess, H., et al. (2008). cannabinoïden in de pancreas kanker: correlatie met overleving en pijn. Int. J. kanker 122, 742-750.
Mulvihill, MM en Nomura, DK (2013). Therapeutisch potentieel van monoacylglycerol-lipaseremmers. Levenswetenschappen, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025
Nomura, DK, Long, JZ, Niessen, S., Hoover, HS, Ng, S.-W., & Cravatt, BF (2010). Monoacylglycerol lipase reguleert een vetzuurnetwerk dat bevordert kanker pathogenese. Cel, 140(1), 49-61. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.11.027
Pan, B., Wang, W., Zhong, P., Blankman, JL, Cravatt, BF, & Liu, Q. (2011). Wijzigingen van endocannabinoïde signalering, synaptische plasticiteit, leren en geheugen in monoacylglycerol lipase knock-out muizen. De Journal of Neuroscience, 31(38), 13420-13430. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2075-11.2011
Savinainen, JR, Saario, SM en Laitinen, JT (2012). De serinehydrolasen MAGL, ABHD6 en ABHD12 als bewakers van 2-arachidonoylglycerol-signalering door cannabinoïde receptoren. Acta Physiologica (Oxford, Engeland), 204(2), 267-276. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x
Schlosburg, JE, Blankman, JL, Long, JZ, Nomura, DK, Pan, B., Kinsey, SG, ... Cravatt, BF (2010). Chronische monoacylglycerol lipase blokkade veroorzaakt functioneel antagonisme van de endocannabinoïde systeem. Nature Neuroscience, 13(9), 1113-1119. https://doi.org/10.1038/nn.2616
Taschler, U., Radner, FPW, Heier, C., Schreiber, R., Schweiger, M., Schoiswohl, G., ... Zimmermann, R. (2011). Monoglyceride-lipasedeficiëntie bij muizen Verandert lipolyse en verzwakt door het dieet veroorzaakte insulineresistentie. The Journal of Biological Chemistry, 286(20), 17467-17477. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.215434
Viader, A., Blankman, JL, Zhong, P., Liu, X., Schlosburg, JE, Joslyn, CM, ... Cravatt, BF (2015). Metabole wisselwerking tussen Astrocyten en Neuronen Reguleert endocannabinoïde Actie. Cel rapporten, 12(5), 798-808. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.075
Zhang, J., Liu, Z., Lian, Z., Liao, R., Chen, Y., Qin, Y., ... Gong, J. (2016). Monoacylglycerol Lipase: een nieuw potentieel therapeutisch doelwit en prognostische indicator voor hepatocellulair carcinoom. Wetenschappelijke rapporten, 6. https://doi.org/10.1038/srep35784
Zhong, P., Pan, B., Gao, X., Blankman, JL, Cravatt, BF, & Liu, Q. (2011). Genetische deletie van monoacylglycerol lipase verandert endocannabinoïde-gemedieerde retrograde synaptische Depressie in het cerebellum. The Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4847-4855. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.215509
Zhu, W., Zhao, Y., Zhou, J., Wang, X., Pan, Q., Zhang, N., ... Wang, L. (2016). Monoacylglycerol lipase bevordert de progressie van hepatocellulair carcinoom via NF-κB-gemedieerde epitheliale-mesenchymale overgang. Journal of Hematology & Oncology, 9. https://doi.org/10.1186/s13045-016-0361-3
