Epilepsie

Horizontale tabbladen

Introductie

cannabinoïden hebben een uitstekend therapeutisch potentieel voor de behandeling van epilepsie. In de hersenen, de endocannabinoïde systeem neigt om neuronale activiteit te houden met aanvaardbare grenzen. Belangrijker, cannabinoïden hypersynchronisatie van corticale neuronen voorkomen (wat de definitie van een aanval is). Daarom, plant cannabinoïden en verschillende terpenen kunnen worden gebruikt om de endocannabinoïde systeem en helpen de neuronale activiteit in balans te houden, zoals blijkt uit verschillende klinische onderzoeken.

Alternatieve namen

beslaglegging

Groep

Tags

Wiki-toegang

Rechtsboven

Recept advies

Hoewel preklinische gegevens bewijs leveren voor het therapeutisch effect van meerdere cannabinoïden in epilepsie, enkel en alleen THC en CBD zijn direct beschikbaar. Klinisch bewijs suggereert ook THC en CBD zijn therapeutisch in epilepsie.

Volg generiek receptadvies.

Houd er rekening mee dat, op basis van preklinisch en / of klinisch onderzoek, dit receptadvies uitsluitend bedoeld is als richtlijn om artsen te helpen bij het bepalen van het juiste recept. We zijn van plan ons receptadvies voortdurend bij te werken op basis van feedback van patiënten en / of experts. Als u informatie heeft dat dit receptadvies onnauwkeurig, onvolledig of verouderd is, neem dan contact met ons op hier.

Vergelijkbare gegevens

Horizontale tabbladen

Literatuur Discussie

Het verminderen van neuronale prikkelbaarheid

Wie cannabinoïden vermindering van neuronale prikkelbaarheid is niet precies bekend, maar de volgende opties zijn mogelijk:

  • Neuronactiviteit induceert een Cl- instroom door 2AG/anandamide en CB2 (den Boon et al., 2014).
  • anandamide vermindert burst-firing in neuronen (Evans et al., 2008).
  • cannabinoïden vermindering van het aantal neurotransmitter vesicles beschikbaar voor fusie (García-Morales et al., 2015).
  • In humane neuroblastoomcellen (SH-SY5Y) en corticale neuronen van de muis CBD en CBG blokkeerden beide natriumkanalen Nav1.1, 1.2 en 1.5 (Hill et al., 2014). Interessant, CBD maar niet CBG beschermd tegen pentyleneterzol (PTZ) -geïnduceerde aanvallen bij ratten, wat suggereert dat het anti-convulsieve effect van CBD is niet alleen door het blokkeren van natriumkanalen / het blokkeren van prikkelbaarheid.
  • In HEK293 cellen menselijk CBD (En THC) bleken natriumkanalen in hun inactieve toestand te stabiliseren. CBD was effectiever bij gedepolariseerde potentialen, waardoor in het bijzonder over-excitatie werd voorkomen. Vergelijkbare resultaten werden verkregen in iPSC-neuronen (Ghovanloo et al., 2018). IC50 waarden waren:
    • hNav1.1 - CBD: 2.0 ± 0.1 μM
    • hNav1.2 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
    • hNav1.3 - CBD: 3.3 ± 0.1 μM
    • hNav1.4 - CBD: 1.9 ± 0.1 μM
    • hNav1.5 - CBD: 3.8 ± 0.2 μM
    • hNav1.6 - CBD: 3.0 ± 0.1 μM
    • hNav1.7 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
    • hNav1.2 - THC: 2.4 ± 0.1 μM
    • mNav1.6 - CBD: 2.4 ± 0.1 μM
  • Beide fytocannabinoïden en endocannabinoïden hebben de neiging de neuronale activiteit-afhankelijke afgifte van neurotransmitters te verminderen. Dit gebeurt zowel in exciterende synapsen (Depolarisatie-geïnduceerde onderdrukking van excitatie / DSE) en remmende synapsen (DSI). Hoewel DSI meestal prominenter aanwezig is in de hersenen, helpt het gecombineerde effect van DSI en DSE vaak om aanvallen te onderdrukken (Alger, 2014).

Het verminderen van neuronale synchronisatie

Bij ratten, THC en andere synthetische CB1 agonisten, vermindert synchroon vuren van hippocampus belangrijkste neuronen, suggereert een directe rol voor THC bij convulsiepreventie (Goonawardena et al., 2011). Evenzo CB1 activering vermindert de synchroniteit in corticale neuronen (Sales-Carbonell et al., 2013) suggereert THC (zoals stoffen) kunnen worden gebruikt om aanvallen te onderdrukken.

Bij gezonde vrijwilligers van de mens, 10 mg oraal THCV verminderde functionele netwerkconnectiviteit in de hersenen (gemeten met fMRI) (Rzepa et al., 2015). Hoewel dit op zich niets is, ondersteunt het wel het idee dat cannabinoïden kan de netwerksynchronisatie verminderen.

In heterologe cellen (HEK293), THC en CBD bleken T-type calciumkanalen te remmen met een IC50 van bij benadering 1μM (Ross et al., 2008). THC-gemedieerde remming was frequentie afhankelijk waar CBD-gemedieerde remming was dat niet. Aangezien T-type calciumkanalen functioneren bij thalamus-gemedieerde synchronisatie van hersengebieden en betrokken zijn bij verschillende soorten epilepsie, THC en CBD zijn waarschijnlijk de aanval generatie te onderdrukken.

Phytocannabinoïden

Preklinische onderzoeken tonen aan dat, naast CBD, CBDV en THC hebben ook anti-epileptische eigenschappen (Hill et al., 2013; Wallace et al., 2001).

CBD en CBG kan zowel Na blokkerenV 1.1, 1.2 en 1.5 bij micromolaire concentraties. Geen van beide echter CBD nog CBG had een anti-convulsief effect bij PTZ-geïnduceerde aanvallen bij muizen in concentraties tussen 50 en 200 mg / kg, wat suggereert dat natriumkanaalremming vermoedelijk niet de belangrijkste anti-convulsieve werking is van CBD (of CBG) (Hill et al., 2014).

In het ratten PTZ-model van epilepsie 0.25 mg/kg THCV significant verminderde incidentie-incidentie. Evenzo, eerdere badtoepassing van 10 μM THCV of acute toepassing van> 20 μM THCV voorkwam complexe burst-firing en depolariserende verschuivingen in slice-experimenten (Hill et al., 2010).

In een muismodel van epilepsie (Maximal Electro Shock), het volgende cannabinoïden werden anticonvulsief (effectieve dosis / ED50) gevonden (vermeld binnen: Devinsky et al., 2014):

  • CBD 120 mg/kg
  • Δ9THC 100 mg/kg
  • 11-OH-Δ9THC 14 mg / kg (Deze primaire metaboliet van THC wordt meestal geproduceerd in de lever en lijkt doeltreffender te zijn bij het onderdrukken van aanvallen dan THC. Daarom kan orale inname een betere manier van toediening blijken te zijn dan bijvoorbeeld sublinguale toediening, maar dit moet nog worden onderzocht).
  • 8β-OH-Δ9THC 100 mg/kg
  • Δ9THCA 200-400 mg / kg
  • Δ8THC 80 mg/kg
  • CBN 230 mg/kg
  • Δ9α / β-OH-hexahydro-CBN 100 mg/kg

Afgezien van dat de hierboven vermelde doses ongelooflijk hoog zijn, biedt het een bewijs van het principe dat velen cannabinoïden oefenen anti-convulsieve effecten uit.

In een ander Maximal Electro Shock-experiment THC was anticonvulsief bij een ED50 van 42 mg / kg. Dit was vergelijkbaar met het anti-convulsieve effect van CB1 agonist WIN55,212-2 (ED50 47 mg / kg) en geblokkeerd door CB1 antagonist SR141716a (AD 2.5 mg / kg) suggereert een centrale rol voor CB1. CBD was ook anticonvulsief (ED50 80 mg / kg) maar in een CB1 onafhankelijke manier (Wallace et al., 2001).

In een epilepsie modelvergelijking het anti-epileptische effect van ip CBD werd getest (Klein et al., 2017):

  • Acute muis 6 Hz 44 mA: ED50 164 mg / kg
  • Acute muis MES: ED50 83.5 mg / kg
  • Acute rat MES: ED50 88.8 mg / kg
  • Aanmaak van voedsel voor chronische muizen: ED50 119 mg / kg
  • Chronische rat amygdala-kindling: geen effect tot 300 mg / kg

Hoewel THC/CB1 agonisme wordt in het algemeen als anticonvulsief beschouwd, er moet opgemerkt worden dat in één studie ip toediening van 10 mg / kg THC of 2.5 mg / kg JWH-018 geïnduceerde aanvallen bij muizen via activering van CB1 (Malyshevskaya et al., 2017).

In een vergelijkende studie, langdurige toediening van THCrijke cannabisextracten veroorzaakten spontane aanvallen bij ratten, maar niet bij honden, wat duidt op verschillen tussen soorten (Whalley et al., 2018).

terpenen

In de muis PTZ-model van epilepsie, 100 mg / kg β-caryophyllene verhoogde de latentie van aanvallen, wat duidt op een anti-epileptisch effect (Oliveira et al., 2016).

In het ratten PTZ-model van epilepsie, 0.8 ml / kg Cinnamosa madagascariensis essentiële olie volledig geblokkeerd PTZ-geïnduceerde convulsies (Rakotosaona et al., 2017). Linalool, limoneen en myrceen zijn de hoofdbestanddelen van Cinnamosa madagascariensis essentiële olie en zijn daarom kandidaten voor de behandeling van epilepsie.

Betrokkenheid van ECS

Zoals hierboven besproken, 2AG en anandamide kan de neuronale prikkelbaarheid verminderen en DSI / DSE aansturen (Alger, 2014; den Boon et al., 2014; Evans et al., 2008).

In het volwassen PTZ-model van epilepsie, extracellulaire accumulatie van 2AG en anandamide verscheen anti-convulsief in a CB1-afhankelijke manier. intracellulaire anandamide accumulatie leek echter pro-convulsief in a TRPV1-afhankelijke manier (Zareie et al., 2018).

In het ratten PTZ-model van epilepsie, ERWT verhoogde de latentie voor aanvallen en verzwakte aanvallen. Dit effect was gedeeltelijk, maar niet volledig afhankelijk van CB1 en CB2 receptoren (Aghaei et al., 2015).

In het kaïnate-muismodel van epilepsie, subchronisch, maar niet acuut, ERWT toediening verminderde epileptische intensiteit en neuronale schade (Post et al., 2018).

Audiogene aanvallen in DBA / 2-muizen werden verminderd met ip ERWT, voornamelijk in een PPARa afhankelijke manier. CB1 agonisten ACEA en WIN55,212-2 waren ook effectief. ERWT, ACEA en WIN55,212-2 versterkten ook de werkzaamheid van anti-epileptica, carbamazepine, diazepam, felbamaat, gabapentine, fenobarbital, topiramaat en valproaat. Daarnaast ERWT ook versterkte oxcabazepine en lamotrigine, maar niet leviteracetam of fenytoïne (Citraro et al., 2016).

In het 4-AP rattenplakmodel van epilepsie anandamide heropnameremmer AM404 en TRPV1 antagonist capsazepine onderdrukte aanvalsactiviteit (Nazıroğlu et al., 2018).

In het ratten PTZ-model van epilepsie, acetaminophen / paracetamol / AM404 vertoonden dosisafhankelijke anti-epileptische activiteit die werd onderdrukt door TRPV1 antagonisten capsazepine en AMG9810 (Suemaru et al., 2018). De tegenstrijdige resultaten van TRPV1 agonisme en antagonisme op de vatbaarheid van aanvallen suggereren een complexe rol voor TRPV1 bij het beheersen van neuronale prikkelbaarheid.

Bij muizen, stimulerend CB1 receptoren (ACEA) of blokkering TRPV1 receptoren (capsazepine) beschermd tegen door PTZ geïnduceerde aanvallen (Naderi et al., 2015). Interessant is dat gelijktijdige toediening van beide verbindingen het anticonvulsieve effect verzwakte, wat een interactie suggereert tussen CB1 en TRPV1 gemedieerde signalering.

In het muispilocarpine model van epilepsie, CB1 agonist ACEA (10 mg / kg) verhoogde de generatie van nieuwe neuronen waar het klassieke anti-epilepticum valproïnezuur niet werkte (Andres-Mach et al., 2015, 2017). Dit kan bijdragen aan het anti-epileptische effect van ACEA.

Bij ratten, de synthetische CB1 agonist WIN 55-212-2 was beschermend tegen de ontwikkeling van epilepsie wanneer toegediend na een episode van pilocarpine-geïnduceerde status epilepticus (Di Maio et al., 2014; Suleymanova et al., 2016). Subacute behandeling met WIN 55-212-2 voor 15-dagen verminderde de frequentie van spontane aanvallen, hun duur en intensiteit en de incidentie van neuronale oxidatieve schade dramatisch.

Bij ratten vertraagde WIN 55-212-2 het begin van audiogenetisch epilepsie met twee weken suggereert een preventief effect van cannabinoïden over de ontwikkeling van epilepsie evenals een genezend effect (Vinogradova en van Rijn, 2015).

In P10 rattenjongen, CB1 agonisme (ACEA) en CB1/ 2-agonisme (WIN55,212-2) waren anticonvulsief. CB1 en CB2 antagonisme was pro-convulsant, terwijl GPR55 het agonisme was niet effectief. In tegenstelling tot P10-pups en volwassenen, CB1 agonisme was niet effectief bij P20-pups die een variabele werkzaamheid suggereren CB1 agonisme in verschillende levensfasen (Huizenga et al., 2017).

In de rat PTZ en Maximal Electro Shock-modellen van epilepsie CB1 agonist ACEA was anticonvulsief. Gelijktijdige toediening van BK kanaalantagonist paxilline verzwakte het anti-convulsieve effect van ACEA suggererend de betrokkenheid van BK kanalen in het actiemechanisme van ACEA (Asaadi et al., 2017).

Bij ratten die chronisch werden behandeld met CP 55,940 (CB1/ 2 volledige agonist, GPR55 antagonist) tijdens de adolescentie vertoonden door PTZ geïnduceerde aanvallen op volwassen leeftijd een hogere letaliteit, wat wijst op een slecht adaptief effect van adolescenten cannabinoïde inname (Spring et al., 2015).

In de muis maximaal elektroshock-aanvalsdrempelmodel van epilepsie verschillende combinaties van anandamide heropnameremmers, FAAH-remmers, CB1 en TRPV1 agonisten vertoonden anticonvulsieve effecten (Tutka et al., 2017). In aflopende volgorde:

In een muis elektroshockmodel van epilepsie 5 mg / kg WIN55,212-2 versterkte het anticonvulsieve effect van gabapentine en leviteracetam significant, maar niet lacosamide, oxcabarzepine, pregabalin of tiagabine (Florek-Luszczki et al., 2014, 2015).

In een Kaïnaatmodel van epilepsie AM404 (TRPV1 agonist en endocannabinoïde heropnameremmer) en URB597 (FAAH-remmer) waren anticonvulsief terwijl AM251 (CB1 antagonist) was niet (Shubina et al., 2015). Remmende endocannabinoïde heropname of afbraak voorkwam ook remodelering van de hippocampuscircuit normaal gezien tijdens epileptogenese (Shubina et al., 2017).

Bij muizen FAAH-remmer URB597 en CB1 agonist ACEA verminderde door cocaïne geïnduceerde aanvallen terwijl CB1 antagonist AM251 voorkwam dit anti-epileptische effect (Vilela et al., 2015).

Interessant is dat in een rat traumatisch hersenletsel-model CB1 antagonist SR141716a voorkwam langdurige hyperexcitabiliteit, die op zijn minst kennelijk op gespannen voet staat met een beschermend effect van CB1 agonisme in de ontwikkeling van epilepsie (Wang et al., 2016).

In HEK293T-cellen, verschillende epilepsie-gemedieerde natriumkanaalmutanten werden geanalyseerd (Nav1.1 arg1648his en asn1788lys en Nav1.6 asn1768asp en leu1331val). De Nav1.6, maar niet Nav1.1 mutanten, toonden verhoogde weer oplevende natriumstromen, die de neuronale exciteerbaarheid kunnen verhogen en dus het epileptische fenotype kunnen veroorzaken. CBD werd gevonden om resurgente natriumstromen en actiepotentiaalverbranding specifiek te verminderen, wat kan helpen bij het verklaren van het anti-epileptische effect van CBD (Patel et al., 2016).

Bij lymfocyten van patiënten met het syndroom van Dravet, CBD doelen binnen de ECS werden geanalyseerd. Het spanningsafhankelijke calciumkanaal alpha1h (Cav3.2) en CB2 waren up-gereguleerd (Rubio et al., 2016), wat suggereert dat ze betrokken zijn bij de ziekte of de adaptieve reactie van het lichaam op de ziekte.

In Xenopus-oöcyten die recombinant menselijk GABA tot expressie brengenA receptoren het effect van CBD en 2AG werd getest (Bakas et al., 2017). 2AG en CBD:

  • waren positieve allosterische modulatoren bij α1-6βγ2-receptoren
  • verbeterde GABAergische huidige 4-vouw bij α2-bevattende receptoren
  • verbeterde GABAergische stroom bij concentraties van 0.01 tot 1 μM bij α4ββNUMXδ-receptoren

In de muis PTZ-model van epilepsie 60 mg/kg CBD verzwakte aanvallen. Deze verzwakking werd voorkomen door CB1, CB2 en TRPV1 antagonisten suggereren dat het anti-epileptische effect complexe farmacologie heeft (Vilela et al., 2017).

Bij patiënten met het syndroom van Dravet (SCN1A /Nav1.1 mutaties) extra CACNA1A /Cav2.1 mutaties produceerden meer aanvallen, eerder begin van aanvallen en meer langdurige aanvallen, wat een rol suggereert voor Cav2.1 bij de ontwikkeling van aanvallen (Ohmori et al., 2013).

In een genetisch muismodel van het Dravet syndroom, CBD bleek de duur en ernst van spontane en thermisch gegenereerde aanvallen te verminderen en autistisch gedrag te verbeteren. Dit effect was geassocieerd met herstel van interneuron-exciteerbaarheid en werd geoccludeerd door a GPR55 antagonist suggereert een gunstig CBD-GPR55 interactie (Kaplan et al., 2017).

In het ratten-kaïnaatmodel van de temporale kwab epilepsie 100 mg / kg (in vivo) of 10 μM (plakjes) CBD herstelde normale hippocampale interneuron-exciteerbaarheid en voorkwam PV en CCK-positieve interneurondood (Khan et al., 2018).

Bij muizen zonder DAGL /2AG productie kainate geïnduceerde aanvallen waren veel ernstiger. Het effect van epileptische onderdrukking bleek afhankelijk te zijn van CB1 en vermoedelijk CB2 (Sugaya et al., 2016).

In het muispilocarpine model van epilepsie, 30 mg / kg CBD herstelde niet-NMDA LTP. Dit effect werd tenminste gedeeltelijk gemedieerd door 5-HT1A receptoren (Maggio et al., 2018).

In het pilocarpine model van de rat van epilepsie, status epilepticus versterkt GABAerge drive tussen interneuronen. Deze versterking kan via worden geremd CB1 signalering (Yu et al., 2016).

Van stimulatie met lage frequentie is bekend dat het een anti-epileptisch effect heeft in het experiment epilepsie modellen zoals aanmaakhout. Ontsteking vermindert CB1 expressie in de hersenen waarbij de stimulatie met lage frequentie toeneemt CB1 uitdrukking. Het blokkeren CB1 receptoren schaffen het effect van laagfrequente stimulatie af bij aanmaak, wat een anti-epileptisch effect suggereert CB1 tijdens laagfrequente stimulatie (Mardani et al., 2018).

Bij muizen met diazepam-resistent status epilepticus, remming van MAGL /2AG afbraak verminderde de duur van de status epilepticus met 47%. Bij muizen die een ketogeen dieet kregen, heeft MAGL-remming abrupt aanvallen (Terrone et al., 2017) geëlimineerd.

In het ratten PTZ-model van epilepsie CB2 agonist AM1241 verergerde aanvallen terwijl CB2 antagonist AM630 was anticonvulsief (de Carvalho et al., 2016).

Literatuur:

Aghaei, I., Rostampour, M., Shabani, M., Naderi, N., Motamedi, F., Babaei, P., en Khakpour-Taleghani, B. (2015). Palmitoylethanolamide verzwakt door PTZ geïnduceerde aanvallen via CB1 en CB2 receptoren. epilepsie Res. 117, 23-28.

Alger, BE (2014). Een kans grijpen voor de endocannabinoïde systeem. epilepsie Curr. Am. epilepsie Soc. 14, 272-276.

Andres-Mach, M., Haratym-Maj, A., Zagaja, M., Rola, R., Maj, M., Chrościńska-Krawczyk, M., en Luszczki, JJ (2015). ACEA (een zeer selectieve cannabinoïde CB1 receptoragonist) stimuleert hippocampale neurogenese bij muizen die worden behandeld met anti-epileptica. Brain Res.

Andres-Mach, M., Zagaja, M., Haratym-Maj, A., Rola, R., Maj, M., Haratym, J., Dudra-Jastrzębska, M., en Łuszczki, JJ (2017). Een langdurige behandeling met Arachidonyl-2'-chloorethylamide in combinatie met valproïne verhoogt de neurogenese in een muispilocarpine-model van epilepsie. Int. J. Mol. Sci. 18.

Asaadi, S., Jahanbakhshi, M., Lotfinia, M., en Naderi, N. (2017). De rol van BK Kanalen in Antiseizure Actie van de CB1 Receptor Agonist ACEA in Maximal Electroshock en Pentyleentetrazol Modellen van toevallen bij muizen. Ik rende. J. Pharm. Res. IJPR 16, 640-647.

Bakas, T., van Nieuwenhuijzen, PS, Devenish, SO, McGregor, IS, Arnold, JC en Chebib, M. (2017). De directe acties van cannabidiol en 2-arachidonoylglycerol bij GABAA-receptoren. Pharmacol. Res. 119, 358-370.

den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ, en Werkman, TR (2014). endocannabinoïden geproduceerd bij actiepotentiaalopwekking roept een Cl (-) stroom op via type-2 cannabinoïde receptoren in de mediale prefrontale cortex. Pflug. Boog. EUR. J. Physiol. 466, 2257-2268.

de Carvalho, CR, Hoeller, AA, Franco, PLC, Martini, APS, Soares, FMS, Lin, K., Prediger, RD, Whalley, BJ, en Walz, R. (2016). De cannabinoïde CB2 receptor-specifieke agonist AM1241 verhoogt door pentylenetetrazol geïnduceerde ernst van de aanvallen bij Wistar-ratten. epilepsie Res. 127, 160-167.

Citraro, R., Russo, E., Leo, A., Russo, R., Avagliano, C., Navarra, M., Calignano, A., en De Sarro, G. (2016). Farmacokinetische-farmacodynamische invloed van N-palmitoylethanolamine, arachidonyl-2'-chloorethylamide en WIN 55,212-2 op de anticonvulsieve activiteit van anti-epileptica tegen audiogene aanvallen bij DBA / 2-muizen. EUR. J. Pharmacol. 791, 523-534.

Devinsky, O., Cilio, MR, Cross, H., Fernandez-Ruiz, J., French, J., Hill, C., Katz, R., Di Marzo, V., Jutras-Aswad, D., Notcutt , WG, et al. (2014). Cannabidiol: farmacologie en potentiële therapeutische rol in epilepsie en andere neuropsychiatrische aandoeningen. epilepsie 55, 791-802.

Di Maio, R., Cannon, JR en Timothy Greenamyre, J. (2014). Post-status epilepticus behandeling met de cannabinoïde agonist WIN 55,212-2 voorkomt chronische epileptische schade aan de hippocampus bij ratten. Neurobiol. Dis. 73C, 356-365.

Evans, RM, Wease, KN, MacDonald, CJ, Khairy, HA, Ross, RA en Scott, RH (2008). Modulatie van sensorische neuron kaliumgeleidingen door anandamide geeft rollen aan voor metabolieten. Br. J. Pharmacol. 154, 480-492.

Florek-Luszczki, M., Zagaja, M., en Luszczki, JJ (2014). Invloed van WIN 55,212-2 op het anticonvulsieve en acute neurotoxische potentieel van clobazam en lacosamide in het maximale elektroshock-geïnduceerde aanvalsmodel en schoorsteentest bij muizen. epilepsie Res. 108, 1728-1733.

Florek-Luszczki, M., Wlaz, A., Zagaja, M., Andres-Mach, M., Kondrat-Wrobel, MW, en Luszczki, JJ (2015). Effecten van WIN 55,212-2 (een synthetisch cannabinoïde CB1 en CB2 receptoragonist) op de anticonvulsieve activiteit van verschillende nieuwe anti-epileptica tegen 6Hz-geïnduceerde psychomotorische aanvallen bij muizen. Pharmacol. Biochem. Behav.

García-Morales, V., Montero, F. en Moreno-López, B. (2015). cannabinoïde agonisten herschikken synaptische blaasjes bij exciterende synapsen en onderdrukken de activiteit van motorische neuronen in vivo. Neurofarmacologie.

Ghovanloo, M.-R., Shuart, NG, Mezeyova, J., Dean, RA, Ruben, PC en Goodchild, SJ (2018). Remmende effecten van cannabidiol op spanningsafhankelijke natriumstromingen. J. Biol. Chem.

Goonawardena, AV, Riedel, G. en Hampson, RE (2011). cannabinoïden verander spontane ontslag, bursting en celsynchronie van hippocampale hoofdcellen. Zeepaardje 21, 520-531.

Hill, AJ, Weston, SE, Jones, NA, Smith, I., Bevan, SA, Williamson, EM, Stephens, GJ, Williams, CM en Whalley, BJ (2010). Δ9-Tetrahydrocannabivarin onderdrukt in vitro epileptiforme en in vivo-aanvalsactiviteit bij volwassen ratten: Anticonvulsief potentieel van Δ9-THCV. epilepsie 51, 1522-1532.

Hill, AJ, Jones, NA, Smith, I., Hill, CL, Williams, CM, Stephens, GJ en Whalley, BJ (2014). Voltage-gated natrium (NaV) kanaalblokkade door plant cannabinoïden verleent op zichzelf geen anticonvulsieve effecten. Neurosci. Lett. 566, 269-274.

Hill, TDM, Cascio, M.-G., Romano, B., Duncan, M., Pertwee, RG, Williams, CM, Whalley, BJ en Hill, AJ (2013). Cannabidivarin-rijke cannabisextracten zijn anticonvulsief bij muizen en ratten via een CB1 receptoronafhankelijk mechanisme. Br. J. Pharmacol. 170, 679-692.

Huizenga, MN, Wicker, E., Beck, VC en Forcelli, PA (2017). Anticonvulsief effect van cannabinoïde receptoragonisten in modellen van aanvallen bij ontwikkelende ratten. Epilepsia.

Kaplan, JS, Stella, N., Catterall, WA en Westenbroek, RE (2017). Cannabidiol verzacht aanvallen en sociale tekortkomingen in een muismodel van het syndroom van Dravet. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 114, 11229-11234.

Khan, AA, Shekh-Ahmad, T., Khalil, A., Walker, MC en Ali, AB (2018). Cannabidiol oefent anti-epileptische effecten uit door hippocampale interneuronfuncties in een temporaalkwab te herstellen epilepsie model. Br. J. Pharmacol. 175, 2097-2115.

Klein, BD, Jacobson, CA, Metcalf, CS, Smith, MD, Wilcox, KS, Hampson, AJ en Kehne, JH (2017). Evaluatie van Cannabidiol in Animal Seizure-modellen door de epilepsie Therapy Screening Program (ETSP). Neurochem. Res.

Maggio, N., Shavit Stein, E., en Segal, M. (2018). Cannabidiol reguleert Potentiëring op lange termijn volgens status Epilepticus: bemiddeling door calciumopslag en serotonine. Voorkant. Mol. Neurosci. 1132.

Malyshevskaya, O., Aritake, K., Kaushik, MK, Uchiyama, N., Cherasse, Y., Kikura-Hanajiri, R., en Urade, Y. (2017). Natuurlijk (Δ (9) -THC) en synthetisch (JWH-018) cannabinoïden inbeslagnames induceren door via de cannabinoïde CB1 receptor. Sci. Rep. 710516.

Mardani, P., Oryan, S., Sarihi, A., Alaei, E., Komaki, A., en Mirnajafi-Zadeh, J. (2018). endocannabinoïde CB1 receptoren zijn betrokken bij het anti-epileptogene effect van laagfrequente elektrische stimulatie tijdens het aanprikken van de perforantbaan bij ratten. epilepsie Res. 144, 71-81.

Naderi, N., Shafieirad, E., Lakpoor, D., Rahimi, A., en Mousavi, Z. (2015). Interactie tussen cannabinoïde Verbindingen en Capsazepine in bescherming tegen Acute door Pentyleentetrazol geïnduceerde toevallen bij muizen. Ik rende. J. Pharm. Res. IJPR 14, 115-120.

Nazıroğlu, M., Taner, AN, Balbay, E., en Çiğ, B. (2018). Remmingen van anandamide transport en FAAH-synthese verlagen apoptose en oxidatieve stress door remming van TRPV1 kanaal in een in vitro-aanvalsmodel. Mol. Cel. Biochem.

Ohmori, I., Ouchida, M., Kobayashi, K., Jitsumori, Y., Mori, A., Michiue, H., Nishiki, T., Ohtsuka, Y., en Matsui, H. (2013). CACNA1A-varianten kunnen het epileptische fenotype van het syndroom van Dravet modificeren. Neurobiol. Dis. 50, 209-217.

Oliveira, CC de, Oliveira, CV de, Grigoletto, J., Ribeiro, LR, Funck, VR, Grauncke, ACB, Souza, TL de, Souto, NS, Furian, AF, Menezes, IRA, et al. (2016). Anticonvulsieve activiteit van β-caryophyllene tegen pentylenetetrazol-geïnduceerde aanvallen. epilepsie Behav. EB 56, 26-31.

Patel, RR, Barbosa, C., Brustovetsky, T., Brustovetsky, N., en Cummins, TR (2016). afwijkend epilepsie-associated mutant Nav1.6 natriumkanaalactiviteit kan worden gericht met cannabidiol. Brain J. Neurol.

Post, JM, Loch, S., Lerner, R., Remmers, F., Lomazzo, E., Lutz, B., en Bindila, L. (2018). Antiepileptogenic Effect of Subchronic Palmitoylethanolamide Treatment in a Mouse Model of Acute epilepsie. Voorkant. Mol. Neurosci. 1167.

Rakotosaona, R., Randrianarivo, E., Rasoanaivo, P., Nicoletti, M., Benelli, G., en Maggi, F. (2017). Effect van de bladetherische olie van Cinnamosma madagascariensis Danguy op Pentylenetetrazol-geïnduceerde insluiting bij ratten. Chem. Biodivers.

Ross, HR, Napier, I., en Connor, M. (2008). Remming van recombinante menselijke T-type calciumkanalen door Delta9-tetrahydrocannabinol en cannabidiol. J. Biol. Chem. 283, 16124-16134.

Rubio, M., Valdeolivas, S., Piscitelli, F., Verde, R., Satta, V., Barroso, E., Montolio, M., Aras, LM, Di Marzo, V., Sagredo, O., et al. (2016). Analyse van endocannabinoïde signaleringselementen en verwante eiwitten in lymfocyten van patiënten met het syndroom van Dravet. Pharmacol. Res. Perspect. 4, E00220.

Rzepa, E., Tudge, L., en McCabe, C. (2015). De CB1 Neutrale antagonist Tetrahydrocannabivarin Reduceert standaardmodus Netwerk en verhoogt uitvoerend beheer Netwerk Rust Staat functionele connectiviteit bij gezonde vrijwilligers. Int. J. Neuropsychopharmacol. Uit. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.

Verkoop: Carbonell, C., Rueda-Orozco, PE, Soria-Gómez, E., Buzsáki, G., Marsicano, G., en Robbe, D. (2013). Striatale GABAergische en corticale glutamaterge neuronen mediëren tegengestelde effecten van cannabinoïden op corticale netwerksynchronie. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 110, 719-724.

Shubina, L., Aliev, R. en Kitchigina, V. (2015). Verzwakking van door kaininezuur geïnduceerde status epilepticus door remming van endocannabinoïde transport en afbraak bij cavia's. epilepsie Res. 111, 33-44.

Shubina, L., Aliev, R. en Kitchigina, V. (2017). endocannabinoïde-afhankelijke bescherming tegen door kainic zuur geïnduceerde verandering van hersenoscillaties op lange termijn bij cavia's. Brain Res. 1661, 1-14.

Spring, MG, Schoolcraft, KD en López, HH (2015). De effecten van adolescent cannabinoïde blootstelling aan gevoeligheid en dodelijkheid van aanvallen bij volwassen mannelijke ratten. Neurotoxicol. Teratol.

Suemaru, K., Yoshikawa, M., Aso, H. en Watanabe, M. (2018). TRPV1 bemiddelt de anticonvulsieve effecten van acetaminophen bij muizen. epilepsie Res. 145, 153-159.

Sugaya, Y., Yamazaki, M., Uchigashima, M., Kobayashi, K., Watanabe, M., Sakimura, K., en Kano, M. (2016). Cruciale rollen van de endocannabinoïde 2-Arachidonoylglycerol bij de onderdrukking van epileptische aanvallen. Cell Rep.

Suleymanova, EM, Shangaraeva, VA, van Rijn, CM en Vinogradova, LV (2016). De cannabinoïde receptoragonist WIN55.212 vermindert de gevolgen van de status epilepticus bij ratten. Neuroscience.

Terrone, G., Pauletti, A., Salamone, A., Rizzi, M., Villa, BR, Porcu, L., Sheehan, MJ, Guilmette, E., Butler, CR, Piro, JR, et al. (2017). Remming van monoacylglycerol lipase beëindigt diazepam-resistente status epilepticus bij muizen en de effecten ervan worden versterkt door een ketogeen dieet. Epilepsia.

Tutka, P., Wlaź, A., Florek-Łuszczki, M., Kołodziejczyk, P., Bartusik-Aebisher, D., en Łuszczki, JJ (2017). Arvanil, olvanil, AM 1172 en LY 2183240 (verschillende cannabinoïde CB1 receptoragonisten) verhogen de drempelwaarde voor maximale elektroshock-geïnduceerde aanvallen bij muizen. Pharmacol. Rep. PR 70, 106-109.

Vilela, LR, Gobira, PH, Viana, TG, Medeiros, DC, Ferreira-Vieira, TH, Doria, JG, Rodrigues, F., Aguiar, DC, Pereira, GS, Massessini, AR, et al. (2015). Verbetering van endocannabinoïde signalering beschermt tegen door cocaïne geïnduceerde neurotoxiciteit. Toxicol. Appl. Pharmacol.

Vilela, LR, Lima, IV, Kunsch, É.B., Pinto, HPP, de Miranda, AS, Vieira, É.LM, de Oliveira, ACP, Moraes, MFD, Teixeira, AL en Moreira, FA (2017) . Anticonvulsief effect van cannabidiol in het pentyleentetrazoolmodel: farmacologische mechanismen, elektro-encefalografisch profiel en hersencytokineniveaus. epilepsie Behav. EB 75, 29-35.

Vinogradova, LV en van Rijn, CM (2015). Langetermijnziektemodificerend effect van de endocannabinoïde agonist WIN55,212-2 in een audiogenetisch rattenmodel epilepsie. Pharmacol. Rep. PR 67, 501-503.

Wallace, MJ, Wiley, JL, Martin, BR en DeLorenzo, RJ (2001). Beoordeling van de rol van CB1 receptoren in cannabinoïde anticonvulsieve effecten. EUR. J. Pharmacol. 428, 51-57.

Wang, X., Wang, Y., Zhang, C., Liu, C., Zhao, B., Wei, N., Zhang, J.-G., en Zhang, K. (2016). CB1 Receptorantagonisme voorkomt hyperexcitabiliteit op lange termijn na hoofdletsel door regulatie van het Dynorphin-KOR-systeem en mGluR5 in hippocampus van ratten. Brain Res.

Whalley, BJ, Lin, H., Bell, L., Hill, T., Patel, A., Gray, RA, Elizabeth Roberts, C., Devinsky, O., Bazelot, M., Williams, CM, et al. . (2018). Species-specifieke gevoeligheid voor door cannabis geïnduceerde convulsies. Br. J. Pharmacol.

Yu, J., Swietek, B., Proddutur, A., en Santhakumar, V. (2016). Getand cannabinoïde-gevoelige interneuronen ondergaan een unieke en selectieve versterking van de wederzijdse synaptische remming in experimenteel epilepsie. Neurobiol. Dis. 89, 23-35.

Zareie, P., Sadegh, M., Palizvan, MR, en Moradi-Chameh, H. (2018). Anticonvulsieve effecten van endocannabinoïden; een onderzoek om de rol van regulerende componenten van te bepalen endocannabinoïde metabolisme in de Pentylenetetrazol veroorzaakte tonisch-klonische aanvallen. Metab. Brain Dis.

Clinical Trials

THC / cannabis:

In 1949 is de anticonvulsieve activiteit van THC werd getest op 5-kinderen met ernstige grand mal epilepsie. In 3-kinderen, THC was even effectief als eerder geprobeerd therapieën, bij één kind werden aanvallen bijna volledig voorkomen en bij de laatste werden alle aanvallen gestopt (Davis en Ramsey, 1949).

Bij één patiënt met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie het effect van gerookte cannabis sativa en cannabis indica werd getest met behulp van EEG-opnames. De resultaten geven aan dat cannabisgebruik zowel interictale als ictale gebeurtenissen vermindert die grootschaliger proeven rechtvaardigen (Sivakumar et al., 2017). De studie toonde ook een sterker effect voor Indica-cannabis ten opzichte van indica / sativa-mengsels. Meer studies zijn vereist.

Interessant is dat een observationeel onderzoek heeft aangetoond dat recent cannabisgebruik de ontwikkeling van epileptische aanvallen /epilepsie (Brust et al., 1992), suggereert een profylactisch effect van cannabinoïden.

In een enquête onder Australische gezinnen die ongeoorloofde 'straat'-cannabisolie gebruiken om hun kinderen te behandelen met resistente geneesmiddelen epilepsie, cannabisolie werd als effectief ervaren met:

· 51% meldt 75-100% vermindering van aanvallen

· 10% meldt een vermindering van het aantal aanvallen met 50-75%

· 0% meldt een vermindering van het aantal aanvallen met 25-50%

· 4% meldt een vermindering van het aantal aanvallen met 0-25%

· 20% meldt geen verandering in de frequentie van aanvallen

· 8% meldt een toename in de frequentie van aanvallen

Interessant, hoewel de meeste families verwachtten dat de olie zou zijn CBD-domein, de meeste monsters bevatten eigenlijk THC of zelfs THC-Dominant. De waargenomen werkzaamheid van de olie correleerde niet met de aanwezigheid of afwezigheid van de olie THC. Oliën waarvan werd aangenomen dat ze effectief waren, bevatten meer β-caryofylleen dan oliën die als ineffectief worden beschouwd, hoewel de gemiddelde hoeveelheid β-caryofylleen van 50 μg / kg / dag naar verwachting niet op zichzelf anticonvulsief zal zijn (Suraev et al., 2018) .

CBD:

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multi-center onderzoek het effect van CBD op drop-aanvallen werd gemeten bij patiënten met het 225 Lennox-Gastaut-syndroom. De gemiddelde frequentie van aanvallen was 85 / dag vóór de behandeling. Patiënten die placebo kregen, vertoonden een reductie van 17.2% wat betreft de frequentie van aanvallen. Patiënten die 20 mg / kg krijgen CBD vertoonde een 41.9% vermindering van de frequentie van aanvallen (p = 0.005 in vergelijking met placebo). Patiënten die 10 mg / kg krijgen CBD vertoonde een 37.2% vermindering van de frequentie van aanvallen (p = 0.002 in vergelijking met placebo). 9% van de patiënten die ontvangen CBD vertoonde verhoogde leveraminotransferasewaarden. Andere gerapporteerde bijwerkingen waren slaperigheid, verminderde eetlust en diarree (Devinsky et al., 2018).

In een vergelijkbaar onderzoek met 171 Lennox-Gastaut-patiënten, 20 mg / kg / dag CBD voor 14-weken verminderde frequentie van drop-aanvallen door 43.9% vergeleken met 21.8% voor placebo. Milde bijwerkingen (diarree, slaperigheid, pyrexie, verminderde eetlust en braken) traden op voor 86% van de CBD groep vergeleken met 69% van de placebogroep (Thiele et al., 2018).

In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 120-kinderen / jongvolwassenen met het syndroom van Dravet, 20 mg / kg / dag CBD werd vergeleken met placebo. CBD produceerde ten minste 50% vermindering van de aanvallen bij 43% van de patiënten vergeleken met 27% met placebo. Er was geen significante verandering in niet-convulsieve aanvallen. De algehele conditie van de patiënt verbeterde in 62% van de CBD groep vergeleken met 34% van de placebogroep. Bijwerkingen (diarree, braken, vermoeidheid, pyrexie, slaperigheid en abnormale leverenzymen) kwamen vaker voor in de CBD groep, maar leidde niet tot toegenomen opnames (Devinsky et al., 2017).

Twee klinische onderzoeken in de 1980's onderzochten de therapeutische eigenschappen van CBD in epilepsie. CBD bleek effectief te zijn bij 50% van de patiënten, wat betekent dat het aantal aanvallen met> 50% afnam. Het voorkomen van aanvallen was met minder dan 50% verminderd in nog eens 37.5% zonder dat er effect werd waargenomen bij de resterende 12.5% (Cunha et al., 1980; Pickering et al., 2011).

In een trial van 15-patiënten met een refractaire secundaire gegeneraliseerd epilepsie 8-patiënten ontvingen 200-300 mg CBD/ dag voor maximaal X NUMX maanden en 4.5-patiënten kregen een placebo. 7 van 7-patiënten die ontvangen CBD toonde verbetering vergeleken met alleen 1 van 7-patiënten die placebo kregen (Carlini en Cunha, 1981).

Afgezien van beslagvermindering, CBD werd gerapporteerd om de kwaliteit van leven bij kinderen aanzienlijk te verbeteren epilepsie (Rosenberg et al., 2017).

In één zeer openbare casus ging een meisje met het syndroom van Dravet (verlies van functiemutatie in het natriumkanaal SCN1A) van het hebben van meer dan 50 convulsieve aanvallen per dag naar minder dan 3 nachtelijke aanvallen per maand door het gebruik van extract van een cannabisvariëteit Charlotte's Web , die een heeft THC inhoud van 0.5% en a CBD inhoud van 17% (Maa en Figi, 2014). De auteurs benadrukken dat er synergie is tussen cannabinoïden en dat cannabisextracten superieur zijn aan individueel gezuiverd cannabinoïden.

Een meta-analyse van onderzoeken naar het effect van CBD in behandelingsbestendig epilepsie vond dat 20 mg / kg CBD was werkzamer dan placebo in het verminderen van de frequentie van aanvallen met meer dan 50%. Gepoolde gegevens suggereren dat 55.8% een verbeterde kwaliteit van leven meldt, 48.5% van de patiënten ervaart> 50% vermindering van aanvallen en 8.5% ervaart volledige aanvalsvrijheid (Stockings et al., 2018).

CBD werd getest bij vijf patiënten met het Sturge-Weber-syndroom met therapieresistent epilepsie. Na 8 weken van CBD, meldden twee van de vijf patiënten een vermindering van aanvallen van> 50% en een verbeterde kwaliteit van leven, wat een positief effect suggereert van CBD behandeling (Kaplan et al., 2017).

In een dosis-escalatie-onderzoek van 5 naar 50 mg / kg / dag, CBD dosisafhankelijke verhoogde serumspiegels van topiramaat, rufinamide en N-desmethylclobazam en verhoogde clobazamniveaus. Bij volwassenen, ook verhoogde serumconcentraties van zonisamide en eslicabazepine. Afgezien van N-desmethylclobazam en clobazam bleven alle serumniveaus binnen het therapeutisch bereik. Patiënten op CBD en valproïnezuur had ook significant verhoogde AST / ALT-niveaus (Gaston et al., 2017).

CBDV:

In één geval melding van een ongevoelig epilepsie patiënt, zelfmedicatie met een CBDV-rijk extract verbeterde dramatisch verbeterde klinische symptomen. Verdere experimenten met menselijke hersenschijfjes suggereert CBDV kan GABA voorkomenA receptor rundown (Morano et al., 2016).

Overig cannabinoïden (Zoals THCV) hebben waarschijnlijk ook therapeutische effecten, maar dit is nog niet onderzocht.

 Literatuur:

Brust, JC, Ng, SK, Hauser, AW en Susser, M. (1992). Gebruik van marihuana en het risico op aanvallen met nieuwe aanvallen. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 103, 176-181.

Carlini, EA en Cunha, JM (1981). Hypnotiserende en anti-epileptische effecten van cannabidiol. J. Clin. Pharmacol. 21, 417S-427S.

Cunha, JM, Carlini, EA, Pereira, AE, Ramos, OL, Pimentel, C., Gagliardi, R., Sanvito, WL, Lander, N., en Mechoulam, R. (1980). Chronische toediening van cannabidiol aan gezonde vrijwilligers en epileptische patiënten. farmacologie 21, 175-185.

Devinsky, O., Cross, JH, Laux, L., Marsh, E., Miller, I., Nabbout, R., Scheffer, IE, Thiele, EA, Wright, S., en Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group ( 2017). Proef van Cannabidiol op geneesmiddelenresistente aanvallen bij het Dravet Syndroom. N. Engl. J. Med. 376, 2011-2020.

Devinsky, O., Patel, AD, Cross, JH, Villanueva, V., Wirrell, EC, Privitera, M., Greenwood, SM, Roberts, C., Checketts, D., VanLandingham, KE, et al. (2018). Effect van Cannabidiol op Drop Convulsies bij het Lennox-Gastaut Syndroom. N. Engl. J. Med. 378, 1888-1897.

Gaston, TE, Bebin, EM, Cutter, GR, Liu, Y., Szaflarski, JP en UAB CBD Programma (2017). Interacties tussen cannabidiol en vaak gebruikte anti-epileptica. epilepsie 58, 1586-1592.

Kaplan, EH, Offermann, EA, Sievers, JW en Comi, AM (2017). Cannabidiol-behandeling voor refractaire aanvallen bij het syndroom van Sturge-Weber. Pediatr. Neurol.

Maa, E. en Figi, P. (2014). De zaak voor medische marihuana in epilepsie. epilepsie 55, 783-786.

Morano, A., Cifelli, P., Nencini, P., Antonilli, L., Fattouch, J., Ruffolo, G., Roseti, C., Aronica, E., Limatola, C., Di Bonaventura, C. , et al. (2016). Cannabis in epilepsie: Van klinische praktijk tot basisonderzoek gericht op de mogelijke rol van cannabidivarin. Epilepsie geopend 1, 145-151.

Pickering, EE, Semple, SJ, Nazir, MS, Murphy, K., Snow, TM, Cummin, AR, Moosavi, SH, Guz, A. en Holdcroft, A. (2011). cannabinoïde effecten op ventilatie en kortademigheid: een pilotonderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid. Kron. Respir. Dis. 8, 109-118.

Rosenberg, EC, Louik, J., Conway, E., Devinsky, O., en Friedman, D. (2017). Kwaliteit van leven in kindertijd epilepsie bij pediatrische patiënten die deelnamen aan een prospectieve, open-label klinische studie met cannabidiol. epilepsie 58, e96-e100.

Sivakumar, S., Zutshi, D., Seraji-Bozorgzad, N., en Shah, AK (2017). Effecten van marihuana op Ictale en interictale EEG-activiteiten bij idiopathische gegeneraliseerde patiënten epilepsie. J. Clin. Neurophysiol. Uit. Publ. Am. Electroencephalogr. Soc. 34, e1-e4.

Stockings, E., Zagic, D., Campbell, G., Weier, M., Hall, WD, Nielsen, S., Herkes, GK, Farrell, M., en Degenhardt, L. (2018). Bewijs voor cannabis en cannabinoïden heeft gewacht epilepsie: een systematische review van gecontroleerd en observationeel bewijs. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatrie.

Suraev, A., Lintzeris, N., Stuart, J., Kevin, RC, Blackburn, R., Richards, E., Arnold, JC, Ierland, C., Todd, L., Allsop, DJ, et al. (2018). Samenstelling en gebruik van cannabisextracten voor de jeugd epilepsie in de Australische gemeenschap. Sci. Rep. 810154.

Thiele, EA, Marsh, ED, Frans, JA, Mazurkiewicz-Beldzinska, M., Benbadis, SR, Joshi, C., Lyons, PD, Taylor, A., Roberts, C., Sommerville, K., et al. (2018). Cannabidiol bij patiënten met aanvallen geassocieerd met Lennox-Gastaut syndroom (GWPCARE4): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3 studie. Lancet Lond. Engl. 391, 1085-1096.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02229032?term=epilepsy+and+cannabinoid&rank=1