Cytochroom-p450

Onder

Literatuur Discussie

Cytochrome P450

Cyp450 katalyseert de oxygenatie van lipofiele geneesmiddelen / stoffen waardoor deze meer hydrofiel worden.
Cyp450-subfamilie 1-3 zijn voornamelijk betrokken bij het metabolisme van xenobiotica / commerciële geneesmiddelen (besproken in: Ma en Lu, 2011).
Cyp450-subfamilie 4 en hoger zijn voornamelijk betrokken bij het metabolisme van endogene stoffen zoals vetzuren, steroïden en endocannabinoïden (Fer et al., 2008).

De belangrijkste menselijke cyp450's zijn:

  • Cyp2D6:

    • Metaboliseert ± 25% van alle geneesmiddelen die op de markt zijn

      • Bètablokker

      • Antidepressiva

      • Anti-aritmische

      • Anti-psychotische

      • Tamoxifen (ER + borstkanker)

    • Meerdere allelen

      • Slechte metabolizers

        • Cyp2D6 * 3, -4, -5 en -6

        • 5-10% Wit

        • 1-2% Chinees / Japans

        • Enzym inactief, hoge medicijngehaltes

      • Intermediaire metaboliseerders

        • Cyp2D6*9, -10, -41

        • Lage enzymactiviteit

      • Uitgebreide metabolizers

        • Normale enzymactiviteit

      • Ultrasnelle metaboliseerders

        • Meerdere exemplaren van Cyp2D6

        • 1-2% Wit

        • 30% Ethiopisch

        • Hoge enzymactiviteit, laag medicijnniveau

  • Cyp2C9:

    • Gemetaboliseerd verschillende veel voorkomende medicijnen

      • Hypoglycemisch (tolbutamide, glipizide)

      • Anti-convulsiemiddel (fenytoïne)

      • Anti-coagulant (warfarine)

      • Ontstekingsremmend (flurbiprofen)

    • Over 30-polymorfismen / allelen

      • Slechte metabolizers

        • Cyp2C9 * 2 en -3

        • 0.4% (Cyp2C9 * 3) tot 1% (Cyp2C9 * 2) Wit

        • Zeer lage frequentie in Aziatische populaties

        • Lage enzymactiviteit, hoge medicijngehaltes

      • Intermediaire metaboliseerders

        • Cyp2C9 * 1

        • Normale enzymactiviteit

  • Cyp2C19:

    • Gemetaboliseerd verschillende veel voorkomende medicijnen

      • Anti-convulsiemiddel ((S-) mephenytoïne)

      • Anti-ulcerans (omeprazol)

      • Anxiolytisch (diazepam)

    • Over 20-polymorfismen / allelen

      • Slechte metabolizers

        • Cyp2C19 * 2 en -3

        • 5% wit

        • 15-25% Chinees, Japans en Koreaans

        • Enzym inactief, hoge medicijngehaltes

      • Uitgebreide metabolizers

        • Lage medicijngehaltes

  • Cyp3A4:

    • Gemetaboliseerd via 50% commerciële geneesmiddelen

    • Over 20-polymorfismen / allelen

      • Cyp3A4 * 2 en -7 prominent in witte mensen

      • Cyp3A4 * 16 en -18 prominent in Aziatische mensen

      • Uitgebreide functionele redundantie met Cyp3A5

  • Cyp3A5:

    • Meerdere allelen

    • Functionele enzymen in:

      • 25% witte mensen

      • 50% zwarte mensen

    • Cyp3A4 * 1 heeft normale enzymactiviteit

    • Cyp3A4 * 3 heeft geen enzymactiviteit

 

Zie voor een volledig overzicht van menselijke CYP450-allelen / polymorfismen: http://www.cypalleles.ki.se/

 

Zie voor een volledig overzicht van geneesmiddelinteracties met de belangrijkste CYP450-allelen: http://medicine.iupui.edu/CLINPHARM/ddis/main-table

 

Metabolisme van planten cannabinoïden:

 

THC wordt omgezet in 11-OH-THC door Cyp2C9, Cyp2C19 en Cyp3A4.

11-OHTHC wordt verder omgezet in meer dan 30 secundaire metabolieten, voornamelijk door UGT-enzymen (Gaston en Friedman, 2017).

 

CBD wordt omgezet in 7-OH-CBD door Cyp2C19 en Cyp3A4 en mogelijk door Cyp1A1, Cyp1A2, Cyp2C9 en Cyp2D6 (Gaston en Friedman, 2017).

 

CBN wordt voornamelijk geoxideerd door Cyp2C9 en Cyp3A4 (Yamaori et al., 2011).

 

 

Remming van Cyps door cannabinoïden:

 

Cyp2D6 wordt geremd door THC (IC50 21.1 μM), CBD (6.5 μM) en CBN (24 μM) (Yamaori et al., 2011).

NB, hoewel CBD is een relatief sterke remmer van Cyp2D6, dit effect treedt waarschijnlijk op bij relatief hoge doses (200 mg of hoger, geschat op basis van: (Yamaori et al., 2011)).