DAGL is verantwoordelijk voor de biosynthese van 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
Zebravis DAGLα knockdown-experimenten toonden aan dat 2-AG axonvorming moduleert in de middenhersenen en achterhersenen, wat suggereert dat het een rol speelt bij de controle van zicht en beweging (Martella et al., 2016).
Remming van DAGL verminderde de beweging van neuroblasten in de rostrale migratiestoom en wanneer deze in beweging waren, bewogen ze zich in willekeurige richtingen. Dit effect werd gemedieerd door 2-AG en CB1 receptoren en heeft belangrijke implicaties voor het begrip van CZS-ontwikkeling (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).
DAGL moduleert hersenlipidenzenders zoals endocannabinoïdeneicosanoïden en diacylglycerolen. Deze lipidesignalering moduleert synaptische plasticiteit, neuroinflammatie en gedrag gerelateerd aan pijn, emoties en verslavingen (Ogasawara et al., 2016). Remming van DAGL vermindert zowel 2-AG-niveaus als synaptische plasticiteit in de hippocampus van muizen, wat suggereert dat on-demand 2-AG-biosynthese retrograde signalering moduleert (Baggelaar et al., 2015). DAGL is in verschillende onderzoeken in verband gebracht met synaptische plasticiteit en retrograde signalering (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
Addiction
Blootstelling aan nicotine bij ratten verhoogde de biosynthese van 2-AG in het ventrale tegmentale gebied (VTA). 2-AG vermindert GABA-signalering, verhoogt de VTA-gevoeligheid voor nicotine en verhoogt de sensibilisatie van DA-afgifte in de nucleus accumbens. Remming van DAGL herstelde GABA-signalering in de VTA, waardoor DAGL een interessant doelwit werd om verslavingen te behandelen (Buczynski et al., 2016). In dezelfde lijn, Morfine terugtrekking verhoogde de DAGLα-expressie in nucleus accumbens van de rat en verhoogde door depolarisatie geïnduceerde onderdrukking van remming, wat suggereert dat 2-AG dit proces bemiddelt (Wang et al., 2016). Bovendien vond een studie die de effecten van cocaïne in orexine-neuronen testte, zeer vergelijkbare resultaten (Tung et al., 2016).
Alzheimer's
Eén therapeutische indicatie voor CB2 is de stimulatie van Amyloïde P-plaqueverwijdering door macrofagen. Gelijkaardige effecten werden gezien 2AG en MAGL-remmers (Chen et al., 2012). CB1 is niet betrokken bij plaqueverklaring. EENlzheimerDe patiënten hebben hogere serumwaarden van 2AG en ERWT. Bij deze patiënten, 2AG is positief gecorreleerd met cognitieve prestaties wat wijst op therapeutisch potentieel. ERWT was omgekeerd gecorreleerd met cognitieve prestaties, wat de differentiële kenmerken van cannabinoïden (Altamura et al., 2015).
anorexia
2AG en AEA zijn betrokken bij de regulering van voedselinname (Fride, Bregman, & Kirkham, 2005)
angst
DAGLα knockout-muizen vertoonden een vermindering van 80% van 2-AG, vermindering van AEA en toegenomen angst en angst reacties (Jenniches et al., 2016).
kanker
blaaskanker
2AG reguleert ontstekings- en proliferatieprocessen van blaascarcinoomcellen, waarschijnlijk via CB-receptoren (Gasperi et al., 2014).
Depressie
anandamide niveaus (en in mindere mate 2AG niveaus) en CB1 de beschikbaarheid van de receptor is verhoogd in de hippocampus (maar niet in de prefrontale cortex). Het blokkeren van endocannabinoïde systeem voorkomt de productie van nieuwe neuronen die een rol suggereren cannabinoïden in dit proces (Hill et al., 2010).
Eczeem
In een muizenstudie nam de experimentele dermatitis toe 2AG niveaus en onderdrukte ontsteking via CB2 receptoren (Oka et al., 2006).
epilepsie
Neuronactiviteit induceert een Cl- instroom door 2AG/anandamide en CB2 (den Boon et al., 2014).
Functionele gastro-intestinale stoornissen
Intracerebrovasculaire toepassing van anandamide en 2AG verscheen gastro-beschermend in door ethanol geïnduceerde ulcera, hetgeen de betrokkenheid van suggereert endocannabinoïden in het centrale zenuwstelsel (Gyires en Zadori, 2016). Bij patiënten met diarree-type IBS hogere niveaus van 2AG en lagere niveaus van OAS en ERWT zijn gevonden. Daarentegen hadden patiënten met constipatie-type IBS hogere niveaus van OAS en lagere niveaus van FAAH. Ook, ERWT niveaus waren omgekeerd gecorreleerd met de buik pijn suggereert substantiële betrokkenheid van de endocannabinoïde systeem in de pathofysiologie van IBS (Fichna et al., 2013). DAGLα wordt tot expressie gebracht in het enterisch zenuwstelsel inclusief het maag-darmkanaal. Genetisch geconstipeerde muizen en CB1 deficiënte muizen keerden hun symptomen van langzame gastro-intestinale motiliteit, darmcontractiliteit en constipatie na DAGLa-remming om. Deze effecten werden gemedieerd door 2-AG en CB1 receptoren (Bashashati et al., 2015).
Hypoxisch-ischemische encefalopatie
cannabinoïde receptoren CB1 en CB2 zijn opgereguleerd en endocannabinoïden zoals AEA, 2-AG, OAS en ERWT tonen verhoogde niveaus na cerebrale ischemie (England et al., 2015; Lara-Celador et al., 2013).
slapeloosheid
De toediening van 2-AG herstelt de slaap in hetzelfde model van maternale scheiding, maar niet in ratten van het wilde type, wat de rol van de endocannabinoïde systeem in slaapprocessen (Pérez-Morales et al., 2014).
Stofwisselingsstoornissen, eetstoornissen en zwaarlijvigheid
endocannabinoïden zijn afgeleid van Poly onverzadigde vetzuren (PUFA's) met anandamide en 2AG afkomstig van Ω-6 PUFA's en EPA en DHA afkomstig van Ω-3 PUFA's. Het typische Westerse dieet is laag op PUFA's en heeft een lage Ω-3 / Ω-6-verhouding. Het verplaatsen van de balans naar een hoger Ω-3-gehalte leidt tot gewichtsverlies, vermoedelijk door differentiële activering van de endocannabinoïdesysteem (Watkins en Kim, 2014). DAGL-remmers zijn voorgesteld om metabole stoornissen te behandelen als gevolg van hun effecten op de CB1 receptor via 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). DAGL-remmers kunnen door vasten geïnduceerde hervoeding van muizen voorkomen, en vertonen een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel als CB1 inverse agonisten (Deng et al., 2017). Er zijn andere onderzoeken die DAGL- en 2-AG-activiteit koppelen aan eetstoornissen (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). Ook doet DAGL-remming de effecten op voedselopname en snelle oogbewegingen bij ratten terugdraaien, veroorzaakt door de stimulatie protease geactiveerde receptor 1 (PPAR-1) in de laterale hypothalamus. Dit suggereert synergetische acties tussen PAR1 en 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras en Prospéro-García, 2014).
pijn
Nox-geïnduceerde oxyradicale stress lokte de activering van DAGLβ in vitro uit, waardoor de biosynthese van 2-AG werd verhoogd (Matthews et al., 2016). DAGLβ moduleert pro-inflammatoire signaalcascades en de remming ervan verminderde nociceptief gedrag in modellen van neuropathische en inflammatoire pijn (Wilkerson et al., 2016).
Parkinson's
Vergelijkbare resultaten werden verkregen met 2AG, de majoor van het lichaam endocannabinoïde (Mounsey et al., 2015).
psychose en schizofrenie
Wat betreft de moleculaire mechanismen van de comorbiditeit tussen cannabis en schizofrenie endocannabinoïde systeem is gerelateerd aan schizofrenie. endocannabinoïden als anandamide en 2-AG spelen een belangrijke rol op psychose (Manseau en Goff, 2015).
tinnitus
CB1 receptoren en 2AG worden uitgedrukt in het auditieve brainsteam en hun rol kan betrekking hebben op modulatie van de balans van excitatie en remming in auditieve circuits (Zhao et al., 2009)
Referenties:
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et al. (2015). Hoogte van Plasma 2-Arachidonoylglycerol-niveaus in Alzheimer's Ziekte Patiënten als een potentieel beschermend mechanisme tegen neurodegeneratieve achteruitgang. J. Alzheimers Dis. JAD.
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). Sterk selectieve, omkeerbare remmer geïdentificeerd door vergelijkende chemoproteomica moduleert diacylglycerol lipase-activiteit in neuronen. Tijdschrift van de American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Remmende endocannabinoïde biosynthese: een nieuwe benadering van de behandeling van constipatie. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M., en Skrzydlewska, E. (2016). Metabolisme van endocannabinoïden. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (online), 70(0), 830-843.
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). Een nieuwe fluorfosfonaatremmer van de biosynthese van de endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol met potentieel anti-zwaarlijvigheid effecten. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerol-lipase remt VTA dopamine-neuronen tijdens chronische blootstelling aan nicotine. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipase is een therapeutisch doelwit voor Alzheimerziekte. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ, en Werkman, TR (2014). endocannabinoïden geproduceerd bij actiepotentiaalopwekking roept een Cl (-) stroom op via type-2 cannabinoïde receptoren in de mediale prefrontale cortex. Pflug. Boog. EUR. J. Physiol. 466, 2257-2268.
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazol-ureasewerking als diacylglycerollipaseremmers en voorkomen vasten-geïnduceerde hervoeding. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Invloed van vetopname via de voeding op de endocannabinoïde systeem in magere en zwaarlijvige onderwerpen. zwaarlijvigheid, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Engeland, TJ, Hind, WH, Rasid, NA en O'Sullivan, SE (2015). cannabinoïden in experimenteel beroerte: een systematische review en meta-analyse. J. Cereb. Bloedstromingsmetab. Uit. J. Int. Soc. Cereb. Bloedstromingsmetab. 35, 348-358.
Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K., en Storr, MA (2014). Selectieve remming van FAAH produceert antidiarrheal en antinociceptief effect gemedieerd door endocannabinoïden en cannabinoïdezoals vetzuuramiden. Neurogastroenterol. Motil. Uit. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26, 470-481.
Fride, E., Bregman, T., en Kirkham, TC (2005). endocannabinoïden en voedselinname: pasgeborene en regulatie van de eetlust op volwassen leeftijd. Experimental Biology and Medicine (Maywood, NJ), 230(4), 225-234.
Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Verlies van retrograde endocannabinoïde signalering en verminderde volwassen neurogenese in diacylglycerol lipase knock-out muizen. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gasperi, V., Evangelista, D., Oddi, S., Florenzano, F., Chiurchiù, V., Avigliano, L., Catani, MV en Maccarrone, M. (2014). Regulatie van ontsteking en proliferatie van menselijke blaascarcinoomcellen door type-1 en type-2 cannabinoïde receptoren. Life Sci.
Gyires, K. en Zádori, ZS (2016). Rol van cannabinoïden in Gastro-intestinale Mucosale Defensie en Ontsteking. Curr. Neuropharmacol. 14, 935-951.
Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y., Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ en Christie, BR (2010). endogene cannabinoïde signalering is vereist voor vrijwillige inspanningsgeïnduceerde verhoging van progenitorcelproliferatie in de hippocampus. Zeepaardje 20, 513-523.
Janssen, FJ, & van der Stelt, M. (2016). Remmers van diacylglycerol lipasen bij neurodegeneratieve en stofwisselingsstoornissen. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). angst, Stress en angstrespons bij muizen met verminderd endocannabinoïde Levels. Biologische Psychiatrie, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lara-Celador, I., Goñi-de-Cerio, F., Alvarez, A., en Hilario, E. (2013). De ... gebruiken endocannabinoïde systeem als een neuroprotectieve strategie bij perinataal hypoxisch-ischemisch hersenletsel. Neurale Regen. Res. 8, 731-744
Manseau, MW en Goff, DC (2015). cannabinoïden en schizofrenie: Risico's en therapeutisch potentieel. Neurotherapeutica 1–9
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). De endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol is verantwoordelijk voor de langzame zelfinhibitie in neocorticale interneuronen. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Belangrijke rol van endocannabinoïde signalering bij de ontwikkeling van functionele visie en voortbeweging bij de zebravis. Het FASEB-dagboek, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Oxyradicale stress verhoogt de biosynthese van 2-arachidonoylglycerol: betrokkenheid van NADPH-oxidase. American Journal of Physiology - Cell Physiology, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Mounsey, RB, Mustafa, S., Robinson, L., Ross, RA, Riedel, G., Pertwee, RG en Teismann, P. (2015). Toenemende niveaus van de endocannabinoïde 2-AG is neuroprotectief in het 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-muismodel van de ziekte van Parkinson. Exp. Neurol.
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Snelle en grondige herbedrading van hersenzuidsignaleringsnetwerken door acute diacylglycerol-lipaseremming. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oka, S., Wakui, J., Ikeda, S., Yanagimoto, S., Kishimoto, S., Gokoh, M., Nasui, M., en Sugiura, T. (2006). Betrokkenheid van de cannabinoïde CB2 receptor en zijn endogene ligand 2-arachidonoylglycerol bij oxazolon-geïnduceerde contactdermatitis bij muizen. J. Immunol. Baltim. Md 1950 177, 8796-8805.
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endocannabinoïden reguleren de migratie van subventriculaire zone-afgeleide neuroblasten in het postnatale brein. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-afhankelijk endocannabinoïde signalering: rollen in axonale pathfinding, synaptische plasticiteit en volwassen neurogenese. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE, en Prospéro-García, O. (2014). 2-Arachidonoylglycerol in de laterale hypothalamus verbetert de verminderde slaap bij volwassen ratten die onderworpen zijn aan maternale scheiding. Neuroreport 25, 1437-1441.
Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Orexinen dragen bij aan de terugval door stress-geïnduceerde cocaïne-terugval door endocannabinoïde-gemedieerde disinhibitie van dopaminerge neuronen. Nature Communications, 712199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). De endocannabinoïde systeem regelt de synaptische overdracht in nucleus accumbens door de DAGL-α-expressie na korte termijn te verhogen morfine terugtrekking. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Watkins, BA en Kim, J. (2014). De endocannabinoïde systeem: regisseren van eetgedrag en metabolisme van macronutriënten. Voorkant. Psychol. 51506.
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Diacylglycerol lipase β-remming keert het nociceptieve gedrag om in muismodellen van inflammatoire en neuropathische pijn. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptische diacylglycerol lipase bemiddelt retrograde endocannabinoïde onderdrukking van remming in de prefrontale cortex van de muis. The Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhao, Y., Rubio, ME en Tzounopoulos, T. (2009). Verschillende functionele en anatomische architectuur van de endocannabinoïde systeem in de hersenstam van het gehoor. J. Neurophysiol. 101, 2434-2446.
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Regionale effecten van endocannabinoïde, BDNF- en FGF-receptorsignalering op motiliteit en geleiding van neuroblast langs de rostrale migratiestroom. Moleculaire en cellulaire neurowetenschappen, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
