Er is controverse over CB1 expressie in AD maar CB2 is significant verhoogd bij AD-patiënten, waarschijnlijk als gevolg van microgliale activering rond seniele plaques (herzien in: Aso en Ferrer, 2014).
Interessant is dat AD-patiënten minder laten zien CB2 binding in PET-onderzoeken (Ahmad et al., 2016).
Bij bejaarde ratten stimulatie van CB1 vermindert de microgliale activering en verbetert het geheugen (Marchalant et al., 2008).
Omgekeerd, in het 5xFAD-muismodel van AD CB1 blokkade verergerde neuroinflammatie (Vázquez et al., 2015).
Eén therapeutische indicatie voor CB2 is de stimulatie van verwijdering van amyloïde P-plaques door macrofagen. Gelijkaardige effecten werden gezien 2AG en MAGL-remmers. CB1 is niet betrokken bij plaqueverklaring.
In celcultuur, CBD voorkwam hyperfosforylering van Tau / de vorming van neurofibrillaire knopen.
CBD kan ook ontstekingsremmende eigenschappen hebben door activering van ppary. Bovendien, CBD stimuleert neurogenese en kan daarom neurodegeneratie op meerdere niveaus tegengaan (Esposito et al., 2011).
Amyloïde beta-plaques, een kenmerk van Alzheimerveroorzaakt neuroinflammatie en astrogliose. endogene ERWT niveaus stijgen met astrogliose. ERWTblokkeert op zijn beurt pro-inflammatoire cytokines via PPARα (Scuderi et al., 2011). Dit suggereert dat de ERWT-PPARα-interactiefuncties om neuro-inflammatie in te perken en de progressie van Alzheimer'S.
In gekweekte astrocyten, Aβ1-42 verminderde cellevensvatbaarheid en ppary expressie en verhoogde cellulaire ontsteking en anti-oxidant capaciteit. Specifiek CB1 stimulatie (met WIN55,212-2, een synthetische analoog van THC) voorkwamen al deze effecten en verhoogde cellulaire levensvatbaarheid (Aguirre-Rueda et al., 2015).
anandamide (1 μM) of THC (50 nM) stimuleert intraneuronale β-amyloïde verwijdering en vermindert neuroinflammatie in gekweekte menselijke neuronale cellen (Currais et al., 2016).
Afgezien van het stimuleren van tandplakverwijdering anandamide versterkt ook de opname van neuronale glucose in a CB2-afhankelijke manier (de Ceballos en Köfalvi, 2017; Köfalvi et al., 2016).
CBD, THC en AEA hebben ook anti-oxidant eigenschappen, die neuroprotectief kunnen zijn bij AD.
Oefening is nuttig gebleken bij neurologische aandoeningen zoals Alzheimerde ziekte en Depressie. Oefening verhoogt de productie van nieuwe neuronen in de hippocampus bij ratten. Daarnaast, anandamide niveaus (en in mindere mate 2AG niveaus) en CB1 de beschikbaarheid van de receptor is verhoogd in de hippocampus (maar niet in de prefrontale cortex). Het blokkeren van endocannabinoïde systeem voorkomt de productie van nieuwe neuronen die een rol suggereren cannabinoïden in dit proces (Hill et al., 2010).
AlzheimerDe patiënten hebben hogere serumwaarden van 2AG en ERWT. Bij deze patiënten, 2AG is positief gecorreleerd met cognitieve prestaties wat wijst op therapeutisch potentieel. ERWT was omgekeerd gecorreleerd met cognitieve prestaties, wat de differentiële kenmerken van cannabinoïden (Altamura et al., 2015).
2AG niveaus lijken te correleren met de mate van (3-amyloïde polymerisatie met gereduceerd 2AG niveaus (vanwege verminderde DAGL) in de aanwezigheid van (3 amyloïde oligomeren en verhoogd 2AG (DAGL) in aanwezigheid van P-amyloïde fibrillen (Pascual et al., 2017).
Chronische behandeling van verouderde muizen met 3 mg / kg intraperitoneaal THC herstelt hippocampus-genexpressie en cognitieve functie tot het niveau van jonge volwassen muizen in a CB1-afhankelijke manier (Bilkei-Gorzo et al., 2017).
Interessant zelfs een enkele dosis 0.002 mg / kg THC kan hetzelfde effect bereiken op cognitieve verjonging (Sarne et al., 2017).
Op een vergelijkbare manier, activering van microglial CB2 in APP / PS1 transgene AD-gevoelige muizen herstelt hippocampale plasticiteit en cognitieve prestaties, vermoedelijk door de onderdrukking van neuroinflammatie (Wu et al., 2017). Interessant genoeg werd verminderde pyramideproductie en verbeterde cognitieve functie ook waargenomen bij AD-gevoelige muizen die ontbraken CB2 (Zhang en Chen, 2017). Echter, andere studies met dezelfde muizen tonen het gebrek aan CB2 verergert de productie van β-amyloïde en plaque-afzetting zonder dat dit van invloed is op geheugenstoornis of tau hyperfosforylatie (Aso et al., 2016a; Koppel et al., 2014). Nog een andere studie toont CB2 deletie induceert hyperfosforylering van tau en geheugenstoornis (Wang et al., 2017). Hoewel deze controverse twijfel doet over de therapeutische waarde van CB2 manipulatie in AD bevestigt het de betrokkenheid van CB2 in β-amyloïde verwerking.
Behandeling van APP / PS1-muizen met 1: 1 THC:CBD verminderde geheugenstoornis maar geen β-amyloïde afzetting (Aso et al., 2016b).
Onderzoek naar mesenchymale stamcellen suggereert dat 5 μM CBD kan AD-gerelateerde genen downreguleren (tau-fosforylase, secretase) in a TRPV1-afhankelijke manier (Libro et al., 2016).
Bij patiënten met AD zijn de FAAH-waarden lager in de frontale cortex die suggereren anandamide niveaus kunnen hoger zijn in AD (Pascual et al., 2014).
In de hersenen van AD-patiënten CB1 en CB2 zijn aanwezig in seniele plaques en CB1/ 2-nitratie is toegenomen. Stimulatie van CB1/CB2 (WIN55,212-2) of CB2 (JWH-133) evenals synthetisch THC (HU-210) voorkomt cognitieve stoornissen en microgliale activering (Ramírez et al., 2005) en stimuleert de verwijdering van plaques (Tolón et al., 2009).
Op een vergelijkbare manier verlengd CB1/CB2 stimulatie voorkomt β-amyloïde accumulatie en neuroinflammatie en verbetert de cognitieve prestaties bij APP 2576 transgene muizen (Martín-Moreno et al., 2012).
In βAPP N2A-cellen THC dosisafhankelijke verlaagde β amyloïde niveaus (Cao et al., 2014).
APP-transgene muizen vertonen verhoogde cerebrale vasoconstrictie die kan worden teruggedraaid CB2 en / of CB1 stimulatie (Navarro-Dorado et al., 2016).
In een ratmodel van vasculaire dementie verlaagde caryophylleen (in een synthetisch complex) leerachterstanden die therapeutisch potentieel suggereren (Lou et al., 2017).
Literatuur:
Aguirre-Rueda, D., Guerra-Ojeda, S., Aldasoro, M., Iradi, A., Obrador, E., Mauricio, MD, Vila, JM, Marchio, P., en Valles, SL (2015). WIN 55,212-2, Agonist van cannabinoïde Receptoren, voorkomt Amyloïde β1-42 effecten op astrocyten in de primaire cultuur. PloS One 10, E0122843.
Ahmad, R., Postnov, A., Bormans, G., Versijpt, J., Vandenbulcke, M., en Van Laere, K. (2016). Verminderde in vivo beschikbaarheid van de cannabinoïde type 2-receptor in Alzheimerziekte. EUR. J. Nucl. Med. Mol. In beeld brengen 43, 2219-2227.
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et al. (2015). Hoogte van Plasma 2-Arachidonoylglycerol-niveaus in Alzheimer's Ziekte Patiënten als een potentieel beschermend mechanisme tegen neurodegeneratieve achteruitgang. J. Alzheimers Dis. JAD.
Aso, E. en Ferrer, I. (2014). cannabinoïden voor de behandeling van Alzheimerde ziekte: op weg naar de kliniek. Voorkant. Pharmacol. 537.
Aso, E., Andrés-Benito, P., Carmona, M., Maldonado, R., en Ferrer, I. (2016a). cannabinoïde Receptor 2 neemt deel aan Amyloid-β-verwerking in een muismodel van AlzheimerZiekte maar speelt een minder belangrijke rol in de therapeutische eigenschappen van een op cannabis gebaseerde geneeskunde. J. Alzheimers Dis. JAD.
Aso, E., Andrés-Benito, P. en Ferrer, I. (2016b). Afbakening van de werkzaamheid van een op cannabis gebaseerde geneeskunde in geavanceerde stadia van dementie in een muizenmodel. J. Alzheimers Dis. JAD.
Bilkei-Gorzo, A., Albayram, O., Draffehn, A., Michel, K., Piyanova, A., Oppenheimer, H., Dvir-Ginzberg, M., Rácz, I., Ulas, T., Imbeault , S., et al. (2017). Een chronische lage dosis Δ (9) -tetrahydrocannabinol (THC) herstelt de cognitieve functie bij oude muizen. Nat. Med.
Cao, C., Li, Y., Liu, H., Bai, G., Mayl, J., Lin, X., Sutherland, K., Nabar, N., en Cai, J. (2014). De potentiële therapeutische effecten van THC on AlzheimerZiekte. J. Alzheimers Dis. JAD 42, 973-984.
de Ceballos, ML en Köfalvi, A. (2017). Het stimuleren van het hersenenglucosemetabolisme om neurodegeneratie te bestrijden? oncotarget 8, 14273-14274.
Currais, A., Quehenberger, O., M Armando, A., Daugherty, D., Maher, P., en Schubert, D. (2016). Amyloïde proteotoxiciteit initieert een inflammatoire reactie geblokkeerd door cannabinoïden. NPJ Aging Mech. Dis. 216012.
Esposito, G., Scuderi, C., Valenza, M., Togna, GI, Latina, V., De Filippis, D., Cipriano, M., Carratù, MR, Iuvone, T., en Steardo, L. ( 2011). Cannabidiol vermindert Aβ-geïnduceerde neuroinflammatie en bevordert de neurogenese van de hippocampus ppary betrokkenheid. PloS One 6, E28668.
Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y., Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ en Christie, BR (2010). endogene cannabinoïde signalering is vereist voor vrijwillige inspanningsgeïnduceerde verhoging van progenitorcelproliferatie in de hippocampus. Zeepaardje 20, 513-523.
Köfalvi, A., Lemos, C., Martín-Moreno, AM, Pinheiro, BS, García-García, L., Pozo, MA, Valério-Fernandes, Â., Beleza, RO, Agostinho, P., Rodrigues, RJ , et al. (2016). Stimulatie van glucoseopname door hersenen door cannabinoïde CB2 receptoren en het therapeutisch potentieel ervan Alzheimerziekte. Neurofarmacologie.
Koppel, J., Vingtdeux, V., Marambaud, P., d'Abramo, C., Jimenez, H., Stauber, M., Friedman, R., en Davies, P. (2014). CB2 receptor deficiëntie verhoogt de amyloïde pathologie en verandert de tau-verwerking in een transgeen muismodel van Alzheimerziekte. Mol. Med. Camb. Massa 20, 29-36.
Libro, R., Diomede, F., Scionti, D., Piattelli, A., Grassi, G., Pollastro, F., Bramanti, P., Mazzon, E., en Trubiani, O. (2016). Cannabidiol moduleert de expressie van AlzheimerZiekte-gerelateerde genen in Mesenchymale stamcellen. Int. J. Mol. Sci. 18.
Lou, J., Teng, Z., Zhang, L., Yang, J., Ma, L., Wang, F., Tian, X., An, R., Yang, M., Zhang, Q., et al. (2017). β-Caryophylleen / Hydroxypropyl-β-Cyclodextrine Inclusie Complex verbetert cognitieve tekorten bij ratten met vasculaire dementie via de cannabinoïde Receptortype 2-gemedieerde route. Voorkant. Pharmacol. 82.
Marchalant, Y., Cerbai, F., Brothers, HM en Wenk, GL (2008). cannabinoïde receptorstimulatie is ontstekingsremmend en verbetert het geheugen bij oude ratten. Neurobiol. Veroudering 29, 1894-1901.
Martín-Moreno, AM, Brera, B., Spuch, C., Carro, E., García-García, L., Delgado, M., Pozo, MA, Innamorato, NG, Cuadrado, A., en de Ceballos, ML (2012). Langdurig oraal cannabinoïde toediening voorkomt neuroinflammatie, verlaagt β-amyloïde niveaus en verbetert de cognitieve prestaties in Tg APP 2576-muizen. J. Neuroinflammation 98.
Navarro-Dorado, J., Villalba, N., Prieto, D., Brera, B., Martín-Moreno, AM, Tejerina, T., en de Ceballos, ML (2016). Vasculaire disfunctie in een transgeen model van AlzheimerZiekte: effecten van CB1R en CB2R cannabinoïde Agonisten. Voorkant. Neurosci. 10422.
Pascual, AC, Martín-Moreno, AM, Giusto, NM, de Ceballos, ML en Pasquaré, SJ (2014). Normale veroudering bij ratten en pathologische veroudering bij de mens Alzheimerde ziekte verlaagt de FAAH-activiteit: modulatie door cannabinoïde agonisten. Exp. Gerontol. 60, 92-99.
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM en Pasquaré, SJ (2017). 2-arachidonoylglycerol metabolisme is verschillend gemoduleerd door oligomere en fibrillaire conformaties van amyloïde beta in synaptische terminals. Neuroscience.
Ramírez, BG, Blázquez, C., Gómez del Pulgar, T., Guzmán, M., en de Ceballos, ML (2005). Voorkomen van Alzheimerpathologie van de ziekte door cannabinoïden: neuroprotectie gemedieerd door blokkering van microgliale activering. J. Neurosci. Uit. J. Soc. Neurosci. 25, 1904-1913.
Sarne, Y., Toledano, R., Rachmany, L., Sasson, E., en Doron, R. (2017). Omkering van leeftijdsgerelateerde cognitieve stoornissen bij muizen door een extreem lage dosis tetrahydrocannabinol. Neurobiol. Veroudering 61, 177-186.
Scuderi, C., Esposito, G., Blasio, A., Valenza, M., Arietti, P., Steardo, L., Carnuccio, R., De Filippis, D., Petrosino, S., Iuvone, T. , et al. (2011). Palmitoylethanolamide gaat reactieve astrogliose tegen die wordt geïnduceerd door β-amyloïde peptide. J. Cell. Mol. Med. 15, 2664-2674.
Tolón, RM, Núñez, E., Pazos, MR, Benito, C., Castillo, AI, Martínez-Orgado, JA, en Romero, J. (2009). De activering van cannabinoïde CB2 receptoren stimuleert in-situ en in vitro beta-amyloïde verwijdering door menselijke macrofagen. Brain Res. 1283, 148-154.
Vázquez, C., Tolón, RM, Grande, MT, Caraza, M., Moreno, M., Koester, EC, Villaescusa, B., Ruiz-Valdepeñas, L., Fernández-Sánchez, FJ, Cravatt, BF, et al. (2015). endocannabinoïde regulatie van amyloïde-geïnduceerde neuroinflammatie. Neurobiol. Veroudering.
Wang, L., Liu, B.-J., Cao, Y., Xu, W.-Q., Sun, D.-S., Li, M.-Z., Shi, F.-X., Li, M., Tian, Q., Wang, J.-Z., et al. (2017). Verwijderen van Type-2 cannabinoïde Receptor induceert AlzheimerZiekte-zoals Tau-pathologie en geheugenstoornissen via AMPK / GSK3β-pad. Mol. Neurobiol.
Wu, J., Hocevar, M., Foss, JF, Bihua Bie, B., en Naguib, M. (2017). Activering van CB2 receptorsysteem herstelt de cognitieve capaciteit en hippocampale Sox2-expressie in een transgeen muismodel van Alzheimerziekte. EUR. J. Pharmacol.
Zhang, J. en Chen, C. (2017). Verlichting van neuropathologie door remming van monoacylglycerollipase in APP-transgene muizen Gebrek CB2 Receptoren. Mol. Neurobiol.
